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史上最难癌基因KRAS:靶向免疫齐上阵,癌症控制率达100%!

作者:小D|2019年11月15日| 浏览:4941

 

精华看点:

KRAS突变号称史上最难癌基因?过去医学家们束手无策的基因突变,如今涌现出众多抗癌药:CAR-T、BGB-283、PD-1、AMG510、MRTX-849……最强癌症控制率达100%!

 

KRAS基因,是医学界最早发现的癌基因之一,也是众多常见实体瘤中最常见的癌基因之一。同时它也被称为癌症的“魔王”突变。

上个世纪八九十年代,医学界就已经发现了KRAS致癌突变,该基因突变在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤、胆道肿瘤等众多实体瘤中阳性率很高。其中,超过80%的胰腺癌、30%的结直肠癌、20%的非小细胞肺癌,均携带有KRAS突变。

在过去的三十多年里,学术界和产业界共同努力,尝试了不少可能的靶向药来对付KRAS突变,其中包括:EGFR阻断剂(易瑞沙、特罗凯、爱必妥)、BRAF抑制剂(维罗非尼、达拉菲尼)、MEK抑制剂(曲美替尼、考比替尼、司美替尼)、PI3K和mToR抑制剂(依维莫司等)、CDK4/6抑制剂(帕博西林、瑞博西林、铍玛西林等)……

结果屡战屡败,不少小规模临床试验数据不错的靶向药,一进入三期临床试验就纷纷败走麦城;截止到目前,虽然在不少基因检测公司的报告里,针对KRAS突变的病友,有时会推荐上述一种或者几种靶向药作为备选,但事实上,现实是很残酷的:上述已经上市的,被认为可以对付KRAS突变的靶向药,其实有效率并不高。

魔高一尺,道高一丈。全世界最顶尖的肿瘤学家,正在齐心协力,誓言战胜KRAS突变。在过去的几年里,我们介绍过多种潜在的对付KRAS突变的治疗手段,欢迎大家复习:

○  针对KRAS突变的CAR-T技术,参考:无药可治的KRAS突变有了免疫治疗:权威杂志发布重磅成果

○  国产RAF抑制剂BGB-283以及PD-1抗体,参考:挑战最难癌基因KRAS:靶向+免疫齐上阵

○  安进公司研发的新型小分子抑制剂AMG510,参考:挑战最难癌基因KRAS: 绝处逢生, 抗癌新药有望突破靶向壁垒!攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破!

近期,AMG510公布了更详细的基础研究和临床试验数据,同时另一个潜在的重磅靶向药MRTX-849公布了第一批临床试验数据;此外,关于PD-1抗体治疗KRAS突变的非小细胞肺癌,也有了更精细的结果。本文将做一个简要的介绍,把好消息分享给更多的病友。

 

1

AMG510

不是一个没有故事的靶向药

 

2019年10月30日,全球顶级学术杂志《Nature》正式公布了AMG510研发、优化和推进到临床试验的整个过程,并首次报道了AMG510可以增敏PD-1抗体的疗效。

AMG510的研发涉及到KRAS突变蛋白的结构分析、小分子化合物亲和力的不断升级、以及做到突变型蛋白和正常型蛋白选择性的不断提高,这部分内容非常艰深,本文从略,只给大家欣赏一下AMG510这个药物和KRAS突变的致癌蛋白相互结合、从而阻断致癌能力的美图。

关于AMG510,有两点需要重点强调:

○  首先,该靶向药针对的是KRAS G12C这种最常见的KRAS突变,如果是其他突变(如G12D,或者13外显子、61外显子的突变),该靶向药未必有效。

○  其次,该靶向药不仅对KRAS G12C突变的肺癌有效,对KRAS G12C突变的肠癌、阑尾癌等其他实体瘤也有相当不错的疗效(具体数据可以从上文推荐的旧文中复习,本文从略),不过似乎尚未报道该药物对KRAS突变的胰腺癌有客观疗效。

这次论文公布的数据,最大的亮点,是首次报道AMG510联合PD-1抗体,可以发挥更大的疗效。

在小鼠试验中,单独使用AMG510或者单独使用PD-1抗体,只有10%的小鼠可以让肿瘤完全消失并且长期生存;而AMG510联合PD-1抗体,可以让90%的小鼠肿瘤完全消失,疗效长久维持。

目前,国外已经启动AMG510联合PD-1抗体治疗KRAS突变实体瘤的临床试验,让我们共同期待正式的临床数据。

 

2

MRTX-849:首次公布临床试验数据

抗癌控制率100%

 

MRTX-849是一家名叫MiratiTherapeutics的肿瘤新药研发企业研制的靶向药,最近几个月内该公司不断公布该靶向药从动物试验到临床试验的数据,结果都还不错,直接导致该公司的股票价格涨了近20倍。

2019年10月底,该公司正式公布了MRTX-849治疗KRAS G12C突变的肺癌、结直肠癌、阑尾癌的临床试验数据:

○  6例肺癌患者,3例肿瘤明显缩小,3例病人疾病稳定;4例肠癌患者,1例肿瘤明显缩小,3例疾病稳定;

○  2例阑尾癌患者,疾病均稳定;

○  12例疗效可评价的患者,抗癌控制率高达100%,客观有效率为33%。

入组的患者,绝大多数都是至少接受过3种以上不同标准治疗方案失败的难治性晚期癌症病友,入组该临床试验后,依然取得了100%的肿瘤控制,的确是潜在的重磅炸弹级的靶向药。

 

给大家介绍3个典型病例:

 

第一例病人,61岁晚期肺癌,接受过6种方案的化疗、1种MEK抑制剂靶向治疗、1种PD-1抗体治疗(K药),均失败——6种化疗、1种靶向药、1种免疫治疗,均失败的晚期肺癌,不得不说是极端难治的“无药可救”的状态,入组临床试验后,肿瘤缩小62%,疗效一直保持。

第二例病人,是一个45岁女性,晚期肺腺癌,接受过K药联合化疗、单独多西他赛、MEK抑制剂联合CDK4/6抑制剂双靶向药治疗,治疗均失败后接受了MRTX-849治疗,肿瘤缩小43%,临床症状明显改善。

第三例病人,47岁晚期结直癌合并肝脏、腹膜、卵巢和淋巴结转移,无吸烟史,先前接受过贝伐+FOLFOX方案化疗、卡培他滨单药化疗、贝伐+FOLFIRI方案化疗以及一个临床试验性的抗体耦联新药,疾病进展后接受了MRTX-849治疗,肿瘤缩小47%,疗效一直维持。

 

参考文献

1. Theclinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1

2. TheKRASG12C Inhibitor, MRTX849, Provides Insight Toward Therapeutic Susceptibilityof KRAS Mutant Cancers in Mouse Models and Patients.CancerDiscov. 2019 Oct 28. pii: CD-19-1167. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1167

 

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