p53mva

  P53（也称TP53，一回事）基因，是最著名的抑癌基因；在超过60-70%，甚至更高比例的实体瘤患者中，该基因均为突变型。 此外，在正常细胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白质，其实是很少的；而在癌细胞中，突变以后的P53基因，会合成大量的功能异常的P53蛋白质。 正因为如此，上个世纪七八十年代，科学家刚刚发现这个基因的时候，还闹了一个笑话。因为，从肿瘤组织中能观察和检测到的，大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质，科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”，因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年，直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”，纠正了这个错误。 正因为P53是一个抑癌基因，靶向这个基因的新药、新技术非常困难。三四十年过去了，进展有限。最近几年，有几个靶向药略显身手，比如AZD1775（详见：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）；此外，设计靶向P53的肿瘤疫苗，最近也非常热门，比如p53MVA，一种基因改造以后的牛痘病毒（详见：P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂：最具潜力的治疗联合，两个月完全缓解的奇迹）。 近期，一项使用P53MVA疫苗治疗铂类化疗抵抗的、难治性卵巢癌的临床试验结果公布，亮点十足。对含有铂类的化疗方案抵抗的卵巢癌，是最难治的一种卵巢癌，吉西他滨是最常用的备选方案，其有效率大约是15%，中位无疾病进展生存时间大约仅有3-5个月。 从2014年12月到2016年12月，招募了12位铂类方案化疗抵抗的难治性卵巢癌志愿者，其中11位患者完成了治疗。中位年龄为59岁，大多数为高级别浆液性癌。入组该临床试验后，接受吉西他滨+P53疫苗治疗。3周为1个疗程，每个疗程的第1、第8天打吉西他滨，第15天打P53疫苗。 结果显示：11名患者接受上述治疗后，5名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD4 T细胞，6名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD8 T细胞，这些细胞在体外均具有一定程度的抗癌能力。而外周血中帮倒忙的免疫抑制细胞，Treg以及MDSC细胞的比例和数量，在大多数患者体内都是明显下降的。更重要的是，相比于那些未能激活抗癌T细胞免疫反应的患者，那些成功激活T细胞免疫反应的病友，生存期明显更长，相差3倍以上——这从侧面说明，P53疫苗具有初步的疗效。未来需要开展更大规模的，随机对照试验来进一步检验它的疗效和安全性。   参考文献： [1]p53-reactive T cells are associated with clinical benefit in patients with platinum-resistant epithelial ovarian cancer after treatment with a p53 vaccine and gemcitabine chemotherapy. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2709

导读Intro 免疫联合疗法新探索，让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失！ 肿瘤，对大家而言可谓一头凶猛野兽：一旦与其遭遇，我们唯有全力搏击，奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器，只要在恰当的时机选对恰当的武器，就能轻松战胜肿瘤，“把肿瘤关进药物的笼子里”。 在咚咚肿瘤科，我们就有这样一批咚友：他们恰当选对了时机，恰当选对了武器，实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”：这些肿瘤患者都治好了，靠运气吗？ 随着抗肿瘤药物与技术的不断进步，我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角：PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。 PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解，今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法：P53肿瘤疫苗。 P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知，癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因，指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序，而P53是其中重要的一员。通俗的说，P53就像我们体内的公安局与检察院，它扎根在我们的每一个细胞中，一旦发现某个细胞有“变坏”的企图，P53就会被激活，自己毁灭掉自己。 一旦P53基因本身出现突变，监督的任务自然无法完成，癌症的发生几率也就大大提高了。 而P53肿瘤疫苗，就是通过P53基因突变的靶点，来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在，一度被认为治愈肿瘤最大的希望。 P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂，两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映？我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹： 一位晚期恶性肿瘤患者，经过8年抗战，尝试了10种药物，最终肿瘤爆发进展，全身50%的皮肤出现了转移（下图左），医生也没有方案了；通过全新的免疫联合疗法，2个月之后，皮肤转移瘤全部消失（下图右）。注意：患者身上的红斑可不是皮疹，经过病理确诊，100%都是转移瘤。 这位患者使用的免疫联合疗法，包括两种药物： 一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是，经过几十年的探索，还没有靶向药能克服它。不过，在这个临床试验中，医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA，表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面，可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗，可以参考： 新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失，疗效持久 新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么？！ 二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，有效率高，副作用小，患者还可能实现临床治愈，彻底改变了很多肿瘤的治疗格局，参考： 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！   具体来看看这位患者的治疗历程： 1：罹患极度难治肿瘤， 10种药物谱写8年奇迹！ 患者今年69岁，得了三阴乳腺癌，晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕，经常听到乳腺癌治愈的例子。但是，三阴乳腺癌很特殊，并没有好的治疗药物，只能靠化疗，晚期患者的中位生存期只有13.3个月。 2008年的秋天，患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗，并于2009年6月，进行了乳房切除术，活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后，发现肿瘤侵犯皮肤，进行了卡铂+吉西他滨的化疗，一直维持了两年。 2012年，患者发生了骨转移，先后进行了希罗达和紫杉醇化疗，同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移，又撑了两年！ 2014-2016年，患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗，同时手术切除了肿瘤组织，进行了Foundation One基因检测，发现了P53 D281E突变。又撑了三年！ 到这里，患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物，没有别的办法了，只能进行更冒险的治疗了。 2016年2月-6月，患者参加了新药PHI-70的临床试验，经过一个疗程的治疗，腹泻、恶心等副作用巨大，影像检测确定肿瘤进展，这个新药对她无效。 到这时候，患者全身肿瘤爆发进展，大面积转移，至少50%的皮肤都出现了转移瘤，并且侵犯淋巴管，还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒，患者的生活质量很差，痛不欲生。主治医生也确实看不下去了，对她进行了姑息放疗，减轻患者的痛苦，并且考虑临终关怀。 2：全新免疫疗法，2个月治疗，皮肤转移瘤完全消失！ 2016年8月，一个偶然的机会，患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心，参加一个探索性的临床试验，使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。 具体的试验方案是：PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次，三周一次；然后PD-1抗体单药，3周一次，使用四次。具体如下： 经过近2个月的治疗，患者的身体状态几乎恢复正常，皮肤转移瘤也几乎完全消失，再次进行皮肤活检，确认转移瘤消失了；影像结果显示，患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。 所以，积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，虽然在第33周的时候，皮肤肿瘤有复发的痕迹，患者的状态依旧很好，后续还会继续接受PD-1抗体治疗。 看到如此神奇的疗效，患者的主治医生也非常的兴奋，他发现：通过联合治疗，患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍，在第九周的时候达到了峰值，刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下： 据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。  注意，这位患者同时使用了两种药物：P53疫苗和PD-1抗体。严格来说，我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的，也有可能是单独一个药物造成的，我们还需要更多的临床数据来证实。 不过，从原理上来说，特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应，PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应，这两种药物配合，有非常值得期待的前景。   参考文献： [1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response […]