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P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

作者:小D|2017年12月20日| 浏览:8320

导读Intro

免疫联合疗法新探索,让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失!


肿瘤,对大家而言可谓一头凶猛野兽:一旦与其遭遇,我们唯有全力搏击,奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器,只要在恰当的时机选对恰当的武器,就能轻松战胜肿瘤,“把肿瘤关进药物的笼子里”。

在咚咚肿瘤科,我们就有这样一批咚友:他们恰当选对了时机,恰当选对了武器,实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”:这些肿瘤患者都治好了,靠运气吗?

随着抗肿瘤药物与技术的不断进步,我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角:PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。

PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解,今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法:P53肿瘤疫苗。

P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知,癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因,指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序,而P53是其中重要的一员。通俗的说,P53就像我们体内的公安局与检察院,它扎根在我们的每一个细胞中,一旦发现某个细胞有“变坏”的企图,P53就会被激活,自己毁灭掉自己。

一旦P53基因本身出现突变,监督的任务自然无法完成,癌症的发生几率也就大大提高了。

而P53肿瘤疫苗,就是通过P53基因突变的靶点,来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在,一度被认为治愈肿瘤最大的希望。

P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂,两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映?我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹:

一位晚期恶性肿瘤患者,经过8年抗战,尝试了10种药物,最终肿瘤爆发进展,全身50%的皮肤出现了转移(下图左),医生也没有方案了;通过全新的免疫联合疗法,2个月之后,皮肤转移瘤全部消失(下图右)。注意:患者身上的红斑可不是皮疹,经过病理确诊,100%都是转移瘤。

这位患者使用的免疫联合疗法,包括两种药物:

一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是,经过几十年的探索,还没有靶向药能克服它。不过,在这个临床试验中,医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA,表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面,可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗,可以参考:

新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失,疗效持久

新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么?!

二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破,有效率高,副作用小,患者还可能实现临床治愈,彻底改变了很多肿瘤的治疗格局,参考:

最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市!

 

具体来看看这位患者的治疗历程:

1:罹患极度难治肿瘤, 10种药物谱写8年奇迹!

患者今年69岁,得了三阴乳腺癌,晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕,经常听到乳腺癌治愈的例子。但是,三阴乳腺癌很特殊,并没有好的治疗药物,只能靠化疗,晚期患者的中位生存期只有13.3个月。

2008年的秋天,患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗,并于2009年6月,进行了乳房切除术,活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后,发现肿瘤侵犯皮肤,进行了卡铂+吉西他滨的化疗,一直维持了两年。

2012年,患者发生了骨转移,先后进行了希罗达和紫杉醇化疗,同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移,又撑了两年!

2014-2016年,患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗,同时手术切除了肿瘤组织,进行了Foundation One基因检测,发现了P53 D281E突变。又撑了三年!

到这里,患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物,没有别的办法了,只能进行更冒险的治疗了。

2016年2月-6月,患者参加了新药PHI-70的临床试验,经过一个疗程的治疗,腹泻、恶心等副作用巨大,影像检测确定肿瘤进展,这个新药对她无效。

到这时候,患者全身肿瘤爆发进展,大面积转移,至少50%的皮肤都出现了转移瘤,并且侵犯淋巴管,还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒,患者的生活质量很差,痛不欲生。主治医生也确实看不下去了,对她进行了姑息放疗,减轻患者的痛苦,并且考虑临终关怀。

2:全新免疫疗法,2个月治疗,皮肤转移瘤完全消失!

2016年8月,一个偶然的机会,患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心,参加一个探索性的临床试验,使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。

具体的试验方案是:PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次,三周一次;然后PD-1抗体单药,3周一次,使用四次。具体如下:

经过近2个月的治疗,患者的身体状态几乎恢复正常,皮肤转移瘤也几乎完全消失,再次进行皮肤活检,确认转移瘤消失了;影像结果显示,患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。

所以,积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后,临床医生对这位患者进行积极的随访,虽然在第33周的时候,皮肤肿瘤有复发的痕迹,患者的状态依旧很好,后续还会继续接受PD-1抗体治疗。

看到如此神奇的疗效,患者的主治医生也非常的兴奋,他发现:通过联合治疗,患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍,在第九周的时候达到了峰值,刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下:

据了解,在这个临床试验中,还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果,患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。 

注意,这位患者同时使用了两种药物:P53疫苗和PD-1抗体。严格来说,我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的,也有可能是单独一个药物造成的,我们还需要更多的临床数据来证实。

不过,从原理上来说,特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应,PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应,这两种药物配合,有非常值得期待的前景。

 

参考文献:
[1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response in a patient with triple negative breast cancer receiving p53MVA vaccine with pembrolizumab. Oncoimmunology 6, e1363138, doi:10.1080/2162402X.2017.1363138 (2017).

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