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P53疫苗:免疫激活的病友生存期延长3倍

作者:小D|2018年01月17日| 浏览:1.02万

 

P53(也称TP53,一回事)基因,是最著名的抑癌基因;在超过60-70%,甚至更高比例的实体瘤患者中,该基因均为突变型。

此外,在正常细胞中,正常P53基因合成的正常P53蛋白质,其实是很少的;而在癌细胞中,突变以后的P53基因,会合成大量的功能异常的P53蛋白质。

正因为如此,上个世纪七八十年代,科学家刚刚发现这个基因的时候,还闹了一个笑话。因为,从肿瘤组织中能观察和检测到的,大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质,科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”,因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年,直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”,纠正了这个错误。

正因为P53是一个抑癌基因,靶向这个基因的新药、新技术非常困难。三四十年过去了,进展有限。最近几年,有几个靶向药略显身手,比如AZD1775(详见:放一个大招:千年难题,P53突变的肿瘤,有药了!!!);此外,设计靶向P53的肿瘤疫苗,最近也非常热门,比如p53MVA,一种基因改造以后的牛痘病毒(详见:P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹)。

近期,一项使用P53MVA疫苗治疗铂类化疗抵抗的、难治性卵巢癌的临床试验结果公布,亮点十足。对含有铂类的化疗方案抵抗的卵巢癌,是最难治的一种卵巢癌,吉西他滨是最常用的备选方案,其有效率大约是15%,中位无疾病进展生存时间大约仅有3-5个月。

从2014年12月到2016年12月,招募了12位铂类方案化疗抵抗的难治性卵巢癌志愿者,其中11位患者完成了治疗。中位年龄为59岁,大多数为高级别浆液性癌。入组该临床试验后,接受吉西他滨+P53疫苗治疗。3周为1个疗程,每个疗程的第1、第8天打吉西他滨,第15天打P53疫苗。

结果显示:11名患者接受上述治疗后,5名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD4 T细胞,6名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD8 T细胞,这些细胞在体外均具有一定程度的抗癌能力。而外周血中帮倒忙的免疫抑制细胞,Treg以及MDSC细胞的比例和数量,在大多数患者体内都是明显下降的。更重要的是,相比于那些未能激活抗癌T细胞免疫反应的患者,那些成功激活T细胞免疫反应的病友,生存期明显更长,相差3倍以上——这从侧面说明,P53疫苗具有初步的疗效。未来需要开展更大规模的,随机对照试验来进一步检验它的疗效和安全性。

 

参考文献:
[1]p53-reactive T cells are associated with clinical benefit in patients with platinum-resistant epithelial ovarian cancer after treatment with a p53 vaccine and gemcitabine chemotherapy. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2709

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