PD-1凶险

本月，Alexander Thiem等人报道了2个特别的恶性黑色素瘤病例，这两名年老患者在接受了PD-1治疗后后，肿瘤不但没有被控制，反而出现爆发进展还有弥漫性黑色素沉着症[1]，病情迅速恶化去世。 弥漫性黑色素沉着症（DMC）是一种罕见的转移性恶性黑色素瘤的临床表现，通常表现为渐进性的蓝灰色皮肤变色。DMC时常也会伴随有尿液颜色变深的现象，称黑尿现象。在组织学方面，DMC最大的特征就是真皮中色素沉积。恶性黑色素瘤病人一旦出现DMC，常意味更加糟糕的预后，相关研究已经报道，DMC恶性黑色素瘤病人的平均生存时间仅为4.4个月。   第一名病人是一名78岁的男性患者，被诊断为溃疡性、继发结节性、浅表扩散性黑色素瘤，布雷斯洛厚度为7mm。 在广泛的切除术后4个月，病人又出现了多个不可切除的转移，随即病人接受了每3周一次的2mg/kg K药治疗。 仅仅6周后，病人的脸上和背部就出现了色素沉着，同时而来的还有黑尿的症状，背部皮肤的活检确定了这种色素沉着就是DMC。PD-1治疗只进行了3次，但是病人出现了黑色素瘤病情的爆发进展（包括新出现的肝转移）和黑色素瘤标志物S100β的明显升高（25.3ug/L）。对病人头皮肿瘤组织的基因检测发现，病人存在BRAF-G469S，FGFR3-S249C和TERT启动子-146C>T突变。 在出现DMC的5周后，病人就离开了人世，而这仅仅是他开始使用PD-1抑制剂后的第11周。   第二名病人也是一名男性患者，85周岁，已经确诊为右侧肩胛部的结节性、非溃疡性黑色素瘤，已经进行了广泛的切除，布雷斯洛厚度为5.5mm。切除术的安全边际延长到了2cm，并在术后按照指南定期随访。 两年后，病人的病情出现了新的进展，肝脏和肝旁淋巴结出现了黑色素瘤的转移，测序显示BRAF外显子15为V600野生型。 同样按照每3周2mg/kg进行PD-1治疗，仅仅治疗1周后，患者就出现了颈部的DMC和黑尿症状，在病人的真皮中，研究人员发现了大量的黑色素细胞。免疫组化染色显示，这些细胞中，CD68表达阳性，而MART-1，S100和PD-L1均为阴性。 PD-1治疗3次后，病人就诊断出了新的肺、肝和淋巴结转移。 在出现弥漫性黑色素沉着症的2个月后，病人去世。   这两个病例，说明了我们对免疫治疗仍然存在很多的未知，而DMC可能就是恶性黑色素瘤使用PD-1的一项禁忌症，进一步的原因研究仍有待推进。但是目前可以确定的是，存在DMC的恶性黑色素瘤病人或者年纪较大的患者，使用PD-1应该慎之又慎。   参考文献： [1] Thiem, A., et al., Early onset of diffuse melanosis cutis under pembrolizumab therapy illustrates the limitations of anti-PD-1 checkpoint inhibitors. Melanoma Res, 2018.

作为PD-1抑制剂中的急先锋，pembrolizumab已被批准用于多种癌症的一线治疗，比如恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌和MSI-H/dMMR实体瘤。 但是免疫抑制治疗所带来的副作用，特别是皮肤相关的副作用却一直困扰着无数肿瘤病人，目前已经报道过的皮肤副作用有白癜风、斑秃、麻疹样症状和大疱性类天疱疮（相关情况可以看之前的文章：PD-1副作用处理：缓解副作用，还能增强疗效）。 近日，Kimberly Shao等人首次报道了一例狼疮样皮疹的不良反应，又丰富了PD-1治疗的不良反应情况。 患者是名身患Ⅳ期黑色素瘤的54岁老年男性，每3周接受2mg/kg的pembrolizumab治疗，每2个月接受1次PET-CT检测，以确认pembrolizumab的局部疗效和皮下组织、肺、肝、肠系膜、后腹膜、骨等组织转移病灶的治疗情况。 治疗3个月后，他首次出现了免疫相关性结肠炎（2级免疫相关不良反应），经过强的松和布地奈德的治疗，病情得到了一定缓解。 治疗第7个疗程时，病人出现了胆囊炎，并接受了胆囊摘除术，在整个围手术期中，pembrolizumab和布地奈德的治疗一直都在进行。 在病人结束pembrolizumab治疗的2个半月后（即开始治疗的7个月后），病人的背部，胸部，侧臂，大腿和腹部爆发性的出现了非瘙痒性的斑丘疹，在经过了系统性的体格检查后发现其身体状况包括血细胞计数和肝功能检查均未出现异常。在对其背部的红斑进行病理活检后发现，其真皮、表皮交界处出现了淋巴细胞浸润，部分角质细胞出现了异常角化，小血管和毛囊周围可见到明显的淋巴细胞炎症反应。PAS染色并未发现基膜增厚，阿尔新蓝染色发现粘液性物质增多。以上这些特征可被总结为狼疮样反应。在未使用局部类固醇和其他类型药物治疗的情况下，这些皮肤症状在1个月内自行缓解。  作为第一个狼疮样皮炎的报道，这个病例说明了，即使在结束治疗后的一段比较长的时间内，免疫相关不良反应仍有可能发生，而这种新的皮肤不良反应的报道也将进一步充实人们对pembrolizumab相关不良反应的了解，缓解患者对不良反应的焦虑。   参考文献： [1] Shao K1, McGettigan S2, Elenitsas R1, Chu EY1.Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: An immune-related adverse event associated with anti-PD-1 therapy.J Cutan Pathol. 2018 Jan;45(1):74-77. doi: 10.1111/cup.13059. Epub 2017 Nov 10.

  俗话说：是药三分毒。对于抗肿瘤药物来说，更是如此，谁还没有点脾气。 比如靶向药经常出现腹泻、皮疹和手足反应的副作用。这些副作用一般不会危及生命，只要对症处理，很快就能缓解。 跟靶向药不同，PD-1抗体等免疫治疗药物，在控制肿瘤的同时，可能会激活全身各处的“不必要”的免疫反应，导致部分患者出现一些从未有过的副作用：免疫性肺炎、免疫性肠炎和免疫性肝炎等。 一般来说，PD-1抗体的这些副作用，发生的概率不高，而且只要及时发现，通过激素处理，绝大部分都能恢复。关于PD-1抗体副作用的处理，参考我们之前的科普文章：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 有时候，PD-1抗体的副作用也是有好处的，比如有些患者使用PD-1之后会白发变黑发，重返青春，详情参考：抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 今天，菠菜给大家说一个可能很多人都不知道的副作用——心肌炎：发生概率极低，可能只有0.27%，一般发生在PD-1抗体联合用药的患者身上；但是，一旦发生，致死率很高，毕竟是影响了心脏，希望引起大家重视。   报道一：PD-1联合CIK治疗，导致心脏衰竭 患者54岁，男性，日本籍[1]。2010年确诊肺腺癌，进行了手术切除和淋巴结清扫，之后进行了化疗联合细胞治疗（应该是DC-CIK），之后患者的状态一直非常好。 2016年1月，PET-CT显示患者全身多处转移，包括双侧锁骨、肝门和L2位置。基因检测显示EGFR和ALK阴性，没有靶向药，继续进行了化疗，没有任何效果。 2016年4月9号，患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg。用药之后的三个星期里，患者一直抱怨副作用大，包括头晕、恶心和吞咽困难（这算是PD-1正常的副作用，对一般患者来说都能承受，可能这位患者比较特殊）。 2016年5月初，患者没有继续使用PD-1抗体，选择了细胞治疗（还是CIK），回输了大约4.53X109的CIK细胞。然后做了一个影像检测，发现纵膈淋巴结略有缩小。 非常不幸的是，细胞回输9天之后，患者突然失去知觉，被送往医院急诊。心电图显示患者的房室完全阻断，具体如下图：4月18号的心电图还是很正常，5-21号就出了问题。 患者还行进行了冠状动脉造影检测，一切正常，但是患者的肌酸磷酸激酶（CPK）和心肌b同工酶（CK-MB）分别升高到了7200IU/L和156IU/ml。医生给患者使用了高剂量的激素治疗，最后依然无力回天，整个治疗过程中的CPK和CK-MB的变化如下： 所以，这位患者只使用了一次PD-1抗体，3周后回输了CIK细胞，又过了9天之后就由于心脏衰竭去世。 还有一点搞不懂，日本这么喜欢做CIK治疗吗？   报道二：PD-1抗体联合治疗，发生致死性心肌炎 2016年11月，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了案例报道[2]：两位恶黑患者在使用了PD-1抗体联合CTLA-4抗体之后，爆发了严重的心肌炎，最后抢救无效。 患者1：65岁，女性，恶黑患者。 使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 12天后，产生严重的胸部疼痛、呼吸困难和疲劳的症状，被送去医院急诊。检测之后发现患者有严重的心肌炎：肌酸磷酸激酶（CPK）高达17720IU/L（正常值是29-168），CK-MB指标大于600ng/ml（正常值是小于5.99），肌钙蛋白51.3ng/ml（正常值小于0.03）。入院后，患者的病情急剧恶化，发生了完全的心肌梗死。虽然医生对患者进行了及时的大剂量激素冲击，最后依然没有抢救过来，多器官衰竭。 患者2：63岁，男性，恶黑患者。 使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 15天后，产生严重的肌肉疼痛和疲劳的症状，被送去医院急诊。检测之后发现患者也有心肌炎：肌酸磷酸激酶（CPK）高达20270IU/L，CK-MB指标大于451ng/L，肌钙蛋白47ng/ml。医生给患者使用了大剂量的激素冲击配合英利昔单抗，最后还是没有抢救过来。   那么，PD-1抗体为什么会造成如此严重的心肌炎？ 临床医生研究了这两位患者的病理资料，发现：在患者的心肌组织中有大量的免疫细胞存在，这些细胞可能会攻击正常的心肌细胞，同时释放一些细胞因子，造成心肌炎症；更让人吃惊的是，心肌中的这免疫细胞有可能同时出现在了肿瘤组织中。 言外之意就是：这些患者使用了PD-1抗体之后，一些免疫细胞被激活，战斗力从10变成100，疯狂攻击肿瘤细胞，这对患者绝对是好事情；但是，万万没想到，这些免疫细胞同时也攻击了心肌细胞，因为患者的心肌细胞表达了一个跟肿瘤细胞很像的“靶点”，这些免疫细胞误以为心肌细胞也是肿瘤细胞，误伤了友军。 这只是一个解释，具体的机制还在研究中。 注意：据统计，患者使用PD-1抗体发生这心肌炎的概率极低（0.27%），而且几乎全部发生在了PD-1联合治疗的患者身上，联合CIK或者联合Yervoy。 不过，为了安全对于刚刚使用PD-1抗体的患者，可以考虑在第一次用药的时候，每周检测一下肌钙蛋白和心电图，如果有异常及时找医生处理。不过，大家不用恐慌，发生心肌炎的概率极低，绝大部分患者都是安全的。 参考文献： [1]Kimura, H., et al., A Case of Heart Failure after Treatment with Anti-PD-1 Antibody Followed by Adoptive Transfer of Cytokine-Activated Killer […]