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安全第一:PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭!

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俗话说:是药三分毒。对于抗肿瘤药物来说,更是如此,谁还没有点脾气。

比如靶向药经常出现腹泻、皮疹和手足反应的副作用。这些副作用一般不会危及生命,只要对症处理,很快就能缓解。

跟靶向药不同,PD-1抗体等免疫治疗药物,在控制肿瘤的同时,可能会激活全身各处的“不必要”的免疫反应,导致部分患者出现一些从未有过的副作用:免疫性肺炎、免疫性肠炎和免疫性肝炎等。

一般来说,PD-1抗体的这些副作用,发生的概率不高,而且只要及时发现,通过激素处理,绝大部分都能恢复。关于PD-1抗体副作用的处理,参考我们之前的科普文章:老司机也要注意安全:一张图看透PD-1副作用

有时候,PD-1抗体的副作用也是有好处的,比如有些患者使用PD-1之后会白发变黑发,重返青春,详情参考:抗癌药的奇葩副作用:病友欢欣鼓舞

今天,菠菜给大家说一个可能很多人都不知道的副作用——心肌炎:发生概率极低,可能只有0.27%,一般发生在PD-1抗体联合用药的患者身上;但是,一旦发生,致死率很高,毕竟是影响了心脏,希望引起大家重视。

 

报道一:PD-1联合CIK治疗,导致心脏衰竭

患者54岁,男性,日本籍[1]。2010年确诊肺腺癌,进行了手术切除和淋巴结清扫,之后进行了化疗联合细胞治疗(应该是DC-CIK),之后患者的状态一直非常好。

2016年1月,PET-CT显示患者全身多处转移,包括双侧锁骨、肝门和L2位置。基因检测显示EGFR和ALK阴性,没有靶向药,继续进行了化疗,没有任何效果。

2016年4月9号,患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗,剂量3mg/kg。用药之后的三个星期里,患者一直抱怨副作用大,包括头晕、恶心和吞咽困难(这算是PD-1正常的副作用,对一般患者来说都能承受,可能这位患者比较特殊)。

2016年5月初,患者没有继续使用PD-1抗体,选择了细胞治疗(还是CIK),回输了大约4.53X109的CIK细胞。然后做了一个影像检测,发现纵膈淋巴结略有缩小。

非常不幸的是,细胞回输9天之后,患者突然失去知觉,被送往医院急诊。心电图显示患者的房室完全阻断,具体如下图:4月18号的心电图还是很正常,5-21号就出了问题。


患者还行进行了冠状动脉造影检测,一切正常,但是患者的肌酸磷酸激酶(CPK)和心肌b同工酶(CK-MB)分别升高到了7200IU/L和156IU/ml。医生给患者使用了高剂量的激素治疗,最后依然无力回天,整个治疗过程中的CPK和CK-MB的变化如下:

所以,这位患者只使用了一次PD-1抗体,3周后回输了CIK细胞,又过了9天之后就由于心脏衰竭去世。

还有一点搞不懂,日本这么喜欢做CIK治疗吗?

 

报道二:PD-1抗体联合治疗,发生致死性心肌炎

2016年11月,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了案例报道[2]:两位恶黑患者在使用了PD-1抗体联合CTLA-4抗体之后,爆发了严重的心肌炎,最后抢救无效。

患者1:65岁,女性,恶黑患者。

使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 12天后,产生严重的胸部疼痛、呼吸困难和疲劳的症状,被送去医院急诊。检测之后发现患者有严重的心肌炎:肌酸磷酸激酶(CPK)高达17720IU/L(正常值是29-168),CK-MB指标大于600ng/ml(正常值是小于5.99),肌钙蛋白51.3ng/ml(正常值小于0.03)。入院后,患者的病情急剧恶化,发生了完全的心肌梗死。虽然医生对患者进行了及时的大剂量激素冲击,最后依然没有抢救过来,多器官衰竭。


患者2:63岁,男性,恶黑患者。

使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy 15天后,产生严重的肌肉疼痛和疲劳的症状,被送去医院急诊。检测之后发现患者也有心肌炎:肌酸磷酸激酶(CPK)高达20270IU/L,CK-MB指标大于451ng/L,肌钙蛋白47ng/ml。医生给患者使用了大剂量的激素冲击配合英利昔单抗,最后还是没有抢救过来。

 

那么,PD-1抗体为什么会造成如此严重的心肌炎?

临床医生研究了这两位患者的病理资料,发现:在患者的心肌组织中有大量的免疫细胞存在,这些细胞可能会攻击正常的心肌细胞,同时释放一些细胞因子,造成心肌炎症;更让人吃惊的是,心肌中的这免疫细胞有可能同时出现在了肿瘤组织中。


言外之意就是:这些患者使用了PD-1抗体之后,一些免疫细胞被激活,战斗力从10变成100,疯狂攻击肿瘤细胞,这对患者绝对是好事情;但是,万万没想到,这些免疫细胞同时也攻击了心肌细胞,因为患者的心肌细胞表达了一个跟肿瘤细胞很像的“靶点”,这些免疫细胞误以为心肌细胞也是肿瘤细胞,误伤了友军。

这只是一个解释,具体的机制还在研究中。

注意:据统计,患者使用PD-1抗体发生这心肌炎的概率极低(0.27%),而且几乎全部发生在了PD-1联合治疗的患者身上,联合CIK或者联合Yervoy。

不过,为了安全对于刚刚使用PD-1抗体的患者,可以考虑在第一次用药的时候,每周检测一下肌钙蛋白和心电图,如果有异常及时找医生处理。不过,大家不用恐慌,发生心肌炎的概率极低,绝大部分患者都是安全的。


参考文献:
[1]Kimura, H., et al., A Case of Heart Failure after Treatment with Anti-PD-1 Antibody Followed by Adoptive Transfer of Cytokine-Activated Killer Cells in a Recurrent Lung Cancer Patient. J Thorac Oncol, 2017. 12(8): p. e128-e130.
[2]Johnson, D.B., et al., Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med, 2016. 375(18): p. 1749-1755.

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