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RET基因融合

精准击破癌症突变!找准靶点,RET迎来高效靶向药,有效率91%!

精准击破癌症突变!找准靶点,RET迎来高效靶向药,有效率91%!

2021年3月,普拉替尼在中国获批上市,用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性晚期非小细胞肺癌,成为国内首个获批上市的RET抑制剂。 除了肺癌之外,不少其它实体瘤中也存在RET基因融合,这些患者能否使用普拉替尼呢? 近日,ARROW试验的结果公布[1]。23位接受普拉替尼治疗的多种RET阳性晚期实体瘤患者中,1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者完全缓解,10人部分缓解,91%的患者肿瘤缩小。中位无进展生存期和总生存期分别达到了7个月和14个月。 RET基因融合是一种较为罕见的癌症驱动突变,在散发性甲状腺乳头状癌中占5%~10%左右,非小细胞肺癌中占1%~2%,乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌等许多其它肿瘤也有低于1%的RET阳性率。 在2020年的ASCO年会上,首个RET抑制剂普拉替尼公布了ARROW研究中肺癌亚组的实验结果[3],全部106位RET融合阳性非小细胞肺癌患者中,普拉替尼的客观缓解率达到了65%,疾病控制率高达93%。而且无论是对于一线治疗的患者,还是接受过化疗的患者,普拉替尼都有很好的疗效。 在RET融合阳性的甲状腺癌中,普拉替尼也取得了89%的客观缓解率。那在其它的RET融合阳性实体瘤中,普拉替尼的疗效怎么样呢? 不同类型的RET融合 ARROW研究中,除了非小细胞肺癌和甲状腺癌外,还纳入了29位其它实体瘤患者,23位完成了疗效评估。这些患者中位年龄53岁,61%是女性,主要的肿瘤类型包括胰腺癌、胆管癌、神经内分泌癌、肉瘤、头颈癌、结直肠癌、小细胞肺癌等。 研究显示,这23位可评估患者中,91%的肿瘤在治疗后缩小。其中1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解,另有10人部分缓解,客观缓解率达到57%。 尤其是被称为“癌王”的胰腺癌,研究中全部4位胰腺癌患者1人完全缓解,3人部分缓解,客观缓解率达到了100%。 中位随访26.7个月后,13位初始治疗缓解的患者中,有9人已持续缓解超6个月,2人持续缓解超18个月,1人持续缓解超24个月,数据截止时有4人仍持续缓解。而在全部23位患者中,中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为12个月、7个月和14个月。 91%的患者肿瘤缩小 安全性上,全部29位患者中,20人发生了3级及以上治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括转氨酶升高、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少和急性肾损伤,1名患者在治疗中死亡,但无法确定死亡原因。 论文通讯作者Vivek Subbiah表示:“虽然RET融合在肺癌和甲状腺癌之外极为罕见,但这些患者也需要有效的治疗。这些发现证明了RET抑制剂有可能使各种肿瘤类型的患者受益,并显示了精准医学的力量,可以根据患者癌症的独特特征为患者匹配正确的靶向治疗。” 参考文献: [1]. Subbiah V, Cassier P A, Siena S, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-6. [2]. Kohno T, Tabata J, Nakaoku T. RET […]

小D
RET基因融合如何检测?四张表格一次理清!

RET基因融合如何检测?四张表格一次理清!

我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市,疗效显著。准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提。然而,相对于常见的EGFR、ALK基因变异的检测,我国RET基因融合检测起步较晚,临床检测尚需进一步规范。 因此,中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组国家病理质控中心发布了《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》,本文特此整理以飨读者。 哪些人群应该做RET基因融合检测? 表1 RET基因融合检测适用人群   送检标本类型有哪些? 表2 常见送检标本类型 常用RET基因融合检测方法有哪些? 目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、即时荧光聚合酶链式反应(RT‑PCR)、二代测序技术等。其他技术平台,如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟,有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有缺点,也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。 表3 非小细胞肺癌RET基因融合检测常见方法比较及推荐级别 RET基因融合临床检测流程和注意事项有哪些? 依据文献及真实实践,专家组推荐下列流程,以有效筛选出RET基因融合的患者。(图1) 图1 NSCLC RET基因融合临床检测流程 RET 基因融合临床检测注意事项: 组织样本或者细胞学样本在 RET 基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估,并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液 ctDNA 可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材,但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。 为了避免样本浪费和节约检测时间,对于晚期非小细胞肺癌活检样本,建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量,以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者,需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时,建议患者使用高通量多基因检测方法,以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态,选取最佳治疗策略,避免由于标本缺乏导致患者二次活检。 RET 融合在NSCLC中突变率1.4%-2.5%,临床应用时应考虑效率和成本。RET 基因融合检测需做好室内外质控,并建立有效的临床病理沟通机制。   参考文献: [1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210411-00273.

半夏
2020 ESMO来袭!多项重磅临床即将披露;肺癌RET新药数据公布,客观缓解率大幅提升;实锤!染发剂不会直接诱发癌症

2020 ESMO来袭!多项重磅临床即将披露;肺癌RET新药数据公布,客观缓解率大幅提升;实锤!染发剂不会直接诱发癌症

抗癌大事件   【2020 ESMO会议日程公布,七大癌种治疗新趋势抢先看!】 欧洲肿瘤内科学会(ESMO会议)是全球顶尖学术会议之一,大量抗癌最新进展都将在ESMO会议中公布。 2020年ESMO会议将于9月19~21日以线上形式召开。公布的会议日程显示,数十项临床研究数据即将公布,其中不乏肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤等类型靶向、免疫治疗的新进展。 值得注意的是,“王炸”组合仑伐替尼+帕博利珠单抗也将在本次会议中公布晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床研究。 【染发剂不会致癌,但增加部分癌症发病风险!12万人36年研究得出结论】 染发,是我们日常生活中最为常见的美容行为,但你想过染发剂究竟会不会导致某些癌症风险的增加吗?答案是不会。 近日,在医学顶尖期刊《英国医学杂志》(BMJ)上发表的一篇文章显示:使用永久染发剂与皮肤基底细胞癌、乳腺癌(雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性)、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关。 但值得注意的是,除了增加上述癌症的患癌风险外,其他大部分癌症与染发剂都不相关。该项研究从1976年开始,共统计了12万美国女性护士的染发相关数据,得出上述结论。 【BJC:少喝酒可以减轻头颈癌风险】 近日,一项针对饮酒问题对头颈癌风险影响的研究发表在医学期刊《British Journal of Cancer》上。该研究统计了2万多名健康人群与4000余例口腔癌、3000余例口咽癌、3000余例喉癌患者的数据。 结果显示:随着每天喝酒量增加,癌症风险急剧增加,同样的饮酒强度下,口腔癌、下咽癌和喉癌的风险不受饮酒年限影响,而口咽癌的风险随饮酒年限增加而上升,持续28年之后趋于平坦。当饮酒强度和持续时间都偏高时,风险达到最高值。 这个研究告诉我们,饮酒与癌症的关系已经非常明显了,而降低饮酒强度甚至戒酒可以显著减轻头颈癌风险。事实上,关于饮酒与癌症的风险,我们已经做过一份详细科普:茅台防癌, 红酒养生? 错了! 你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险!     癌讯新进展     【肺癌全新靶向药RET抑制剂公布临床数据,客观缓解率可达85%】 RET基因突变融合是非小细胞肺癌患者一个相对常见的“罕见突变”,多出现于年轻不抽烟的肺癌患者身上。目前临床上传统的靶向药物对该基因融合的疗效并不理想。 今年5月,FDA批准了针对RET融合的全新靶向药物Selpercatinib上市。近日,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的临床数据[1]。临床结果显示:Selpercatinib能高效缓解RET融合突变的导致的非小细胞肺癌,客观缓解率最高达85%!   RET抑制剂Selpercatinib的临床试验疗效 详情参考文章:快讯:RET重磅药物LOXO-292临床数据更新,缓解率最高达85% 【高TMB肺腺癌免疫检查点抑制效果也不佳?基因突变质量也很重要!】 肿瘤突变负荷(TMB)是临床上评估PD-1/PD-L1抗体疗效的重要标志物,TMB数值越高,说明免疫治疗的效果可能越好。 然而最近的一项研究了有了不同的结果[2]:近日发表在《肿瘤学年鉴》的一项临床数据发现,当患者的KEAP1,PBRM1,SMARCA4,STK11这四个基因中发生多个基因突变时,免疫疗法的效果就会显著下降,即使他们拥有较高的TMB。说明肿瘤免疫疗法不仅需要TMB数量,也需要TMB质量。 【粪菌移植缓解TKI治疗导致的腹泻】 对癌症患者而言,靶向药物是他们最重要的抗癌武器,但它的副作用常常会导致患者发生腹泻,使患者不得不减少剂量甚至停药。 近日《自然通讯》上发表了一项通过粪菌移植缓解靶向治疗导致的腹泻的临床研究[3]。这项研究发现捐赠者的粪便菌群经过移植,能够帮助接受靶向治疗的癌症患者显著缓解腹泻症状,并维持相当一段时间。更重要的是,这种移植并没有产生副作用。 【男性比女性更易患癌:致癌突变过程,男女大不同!】 在过往针对癌症进行的大数据研究中,有一个非常有意思的结论:一般来说,男性相较女性女性具有更高的患癌风险。 近日,《自然通讯》杂志报道了28种肿瘤亚型中1983个肿瘤标本在全基因组水平上所存在的性别差异[4]。该研究发现在男女患者中,癌症驱动基因,突变患病率以及与致癌突变过程相关的突变特征都存在显著性差异,这暗示着肿瘤在起源和发展轨迹上都存在着性别偏好性。未来的癌症研究需要将性别差异作为更重要的因素来考量。 【免疫治疗新辅助治疗再有突破:总体生存率最高89%】 新辅助治疗指的是在患者在进行肿瘤切除手术前,先通过药物全身治疗控制肿瘤进展,再进行切除手术的方式,以此降低肿瘤的复发率。 近期,免疫药物作为新辅助治疗在癌症治疗中取得了非常不错的成绩[5]:《美国医学协会杂志-肿瘤学》近日发表了一项临床研究结果,显示患二期及以上的口腔鳞状细胞癌的患者接受PD-1或PD-1+CTLA4抗体新辅助治疗并不会影响肿瘤切除手术的时间。不同的是,经过免疫治疗新辅助治疗后,患者术后一年无进展生存率大幅提升为85%,总体生存率提升为89%。 参考文献: [1]. Drilon, A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET […]

小D
快讯: RET重磅药物LOXO-292临床数据更新, 缓解率最高达85%

快讯: RET重磅药物LOXO-292临床数据更新, 缓解率最高达85%

LOXO-292,这款“传奇”的抗癌靶向药曾经在癌症靶向治疗领域引起了一波刷屏:针对RET突变基因,LOXO-292创造了非常惊艳的疗效。 如今,它的最新研究结果来了:2020年8月27日,Selpercatinib临床研究结果登顶最权威的《新英格兰医学杂志》,再次刷新了它自己的治疗结果。 说起LOXO-292,相信很多咚友都有印象,作为一款重磅药物,如今LOXO-292有了他正式的名字:Selpercatinib。关于这个药物,咚咚曾报道过一项“起死回生”的案例。 一位40岁没有EGFR/ALK/ROS1突变的女性肺癌患者,在经历一系列化疗、靶向治疗和免疫治疗后,不仅治疗效果不好,还发生了脑转移。肿瘤持续的进展,让她神志不清,无法行动,只能卧床。 幸运的是,她有条件参加了新药LOXO-292的临床试验,两个月后全身肿瘤竟奇迹般地缩小了,包括脑部的肿瘤,竟有6个脑部肿瘤消失了。(详见:有效率69%,重磅抗癌药LOXO-292背后的“治愈”故事) RET突变是这个故事中最重要的角色。 一方面,RET基因融合突变于2012年首次在肺癌中被发现,仅仅8年的时间研发时间,大多数创新药物还在路上; 另一方面,虽然RET基因融合作为罕见突变,但存在RET的患者正以每年超过10,000例的速度在增长。 既往也有多靶点的激酶抑制剂用于治疗,但疗效差强人意,患者生存期无法明显提升,还要承受较大的药物毒副作用。 Selpercatinib作为一款RET抑制剂新药出现,改变了这种尴尬的局面。Selpercatinib不仅大幅度提高患者的有效率,而且对于脑转移肿瘤也有活性。非常值得高兴的是,今年5月9日,FDA批准了Selpercatinib的上市。 下面,我们就来具体看一下,近日在NEJM上正式公布的有效数据。 临床设计:纳入了105例先前接受过铂类化疗患者和39例未经治疗的患者。105例先前都接受过大量的治疗的患者中,有55%的患者接受过PD-1/PD-L1治疗,48%的患者接受过多靶点(具有MET抑制作用)激酶抑制剂,另外还有36%的患者有脑转移。患者均给予160毫克的Selpercatinib,每天两次。 临床结果: ○ 在接受过铂类化学疗法的患者中,客观缓解率ORR为64%,2例患者(2%)完全缓解,65例(62%)部分缓解,30例(29%)疾病稳定,4例(4%)进展,4例(4%)无法评估(NE)。另外,还评估了39例未接受过治疗的结果,客观缓解率ORR为85%,均未达到中位缓解时间和中位无进展生存期,无患者失访或退出。 ○ 接受过PD-1/PD-L1治疗的患者中,客观缓解ORR为66%,1例患者(2%)完全缓解,37例(64%)部分缓解,13例(22%)疾病稳定,3例(5%)进展,4例(7%)无法评估(NE)。 ○ 接受过多靶点激酶抑制剂的患者,客观缓解率ORR为64%,2例患者(4%)完全缓解,30例(60%)部分缓解,13例(26%)疾病稳定,3例(6%)进展,2例(4%)无法评估(NE)。 值得一提的是,在11例评估有脑转移的患者中,颅内客观缓解率ORR为91%,即11例脑转移中,10例患者均有效。其中,3例患者(27%)完全缓解,7例(64%)部分缓解和1例疾病稳定。中位反应持续时间为10.1个月。 安全性方面:常见不良反应为3~4级不良反应。包括高血压(14%),丙氨酸转氨酶水平升高(13%),天冬氨酸转氨酶水平升高(10%),低钠血症(6%),和淋巴细胞减少症(6%)。通过剂量调整可逆转最常见的3级不良事件。另外,观察到出现在4%患者身上的6种5级不良事件,认为与Selpercatinib的使用无关。从目前的结果来看,不良反应属于可控范围。 这样一款出众的好药,它的价格也是大家非常关心的问题。 从该药的定价来看,着实不便宜。每月定价为20600美元,折成人民币,每个月费用超14.5万,年费用约合174.8万元。 如此高位的定价,不免令许多患者望而却步。希望日后在国内能早日上市的同时,非常重要的一点就是:不要太贵。 最后咚咚小提示,目前在RET领域,除了这个LOXO-292(Selpercatinib),还有一个好药BLU-667(Pralsetinib),已经在RET阳性的中国患者中显示出了优越和持久的抗肿瘤活性,准备向国家药品监督管理局提交新药上市申请,期待尽快上市,造福中国患者,也希望以后抗癌奇药能多多出现,为更多的患者带去福音。 参考文献: [1]. Alexander Drilon, Jared Weiss, M.D., etal. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell LungCancer. NEJM. ORIGINAL ARTICLE August 27, 2020. [2]. Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et […]

小D
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