TIGIT单抗

要点提示 1. Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC可长期改善OS 2. JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+AML预后 3. 前沿：TIGIT单抗首项Ⅲ期临床结果公布！挑战SCLC失败 4. 新药：云顶新耀在中国香港提交Sacituzumab的新药上市许可申请 5. 新药：口服PD-L1抑制剂获批临床 01 Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC使OS长期改善！ 目前，在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中使用免疫检查点抑制剂的长期数据依然有限。近日，Clinical Cancer Research发表了纳武利尤单抗与化疗（紫杉醇或多西他赛）在经治ESCC患者中的3年随访数据。研究表明，纳武利尤单抗作为二线治疗，与化疗相比，在经治的晚期ESCC患者中显示出有临床意义的长期总生存期（OS）改善。与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS持续改善，而与最佳总体缓解（BOR）无关。在3年的随访中，纳武利尤单抗的耐受性良好。 研究发表截图 ATTRACTION-3是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期试验。OS为研究主要终点。探索性亚组分析根据4个月时有无标志物的BOR来评估OS。 在纳入的患者中，210 名接受了纳武利尤单抗治疗，209名接受了化疗。在至少36.0个月的随访中，与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS更长（中位数，10.9个月对8.5个月；HR，0.79；P=0.0264），3年OS率分别为15.3%和8.7%。无论最佳总体疗效（BOR）如何，纳武利尤单抗比化疗的中位OS更长（完全缓解/部分缓解：19.9对15.4个月；疾病稳定：17.4对8.8个月；疾病进展：7.6对4.2个月）。纳武利尤单抗组40名患者（19.1%）和化疗组133名患者（63.9%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 02 JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+ AML预后 高等位基因比（HAR）FLT3/ITD（AR > 0.4）突变导致儿童急性髓系细胞白血病（AML）预后不良。关于在该人群中添加索拉非尼（一种多激酶酪氨酸激酶抑制剂）作为标准化疗和单药维持治疗的可行性和有效性如何，Journal of Clinical Oncology在近日发表了来自儿童肿瘤学组协议AAML1031的报告。研究表明，索拉非尼可以安全地添加到常规AML化疗中，并可能改善儿童HAR FLT3/ITD+ AML的预后。 研究发表截图 患者在3个队列中接受治疗。初始安全阶段规定了诱导期索拉非尼的最大耐受剂量。队列2和3在诱导和单药维持中添加了索拉非尼。临床结果分析仅限于2/3队列中的72名患者，并与76例接受相同化疗但未使用索拉非尼的HAR FLT3/ITD+ AML患者进行比较。在一部分患者中测定了索拉非尼的药代动力学和血浆抑制活性。 索拉非尼的最大耐受剂量为200mg/m2，每日1次；剂量限制性毒性包括皮疹（n=2；1例3级，1例2级）、2级手足综合征和3级发热。药代动力学/血浆抑制活性数据表明，测得的血浆浓度足以抑制磷酸化的FLT3。尽管在队列2和3中使用索拉非尼的疗效更好，但接受索拉非尼治疗的患者也比对照组更频繁地接受造血干细胞移植。对造血干细胞移植和有利的共发生突变的多变量分析证实了索拉非尼的益处。具体来说，未接受索拉非尼治疗的HAR FLT3/ITD+患者发生事件的风险大约高出2倍（从研究开始的无事件生存期：HR，2.37；95% CI， 1.45-3.88；P=0.001，完全缓解期无病生存期：HR，2.28；95% CI，1.08-4.82；P=0.032，完全缓解期复发风险：HR，3.03；95% CI，1.31-7.04，P=0.010）。 03 前沿：TIGIT 单抗首项 Ⅲ 期临床结果公布！挑战小细胞肺癌失败 3月30日，罗氏宣布Tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床试验（SKYSCRAPER-02）未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到OS的共同主要终点，并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义。由此也宣告全球首个TIGITⅢ期临床失败。 […]

近日，欧洲临床肿瘤协会免疫治疗年会（EMSO-IO）正在如火如荼地召开。其中，最亮眼的数据来自一个被称为CITYSCAPE的前瞻性II期临床试验：这项研究对比了PD-L1抗体联合TIGIT单抗 vs PD-L1抗体单药，在晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性。由于疗效数据惊艳而不良反应增加有限，一下子就把TIGIT单抗推到了学术界讨论的焦点。 这项研究一共入组了135名PD-L1表达超过1%的晚期非小细胞肺癌患者，按照1:1随机分组，一组接受T药联合TIGIT单抗（Tiragolumab）治疗，一组接受单独的T药治疗，中位随访30.4个月后，有效率、无疾病进展生存期、总生存期数据依次揭晓。 有效率   TIGIT单抗的加入，客观缓解率从21%提高了37%；尤其是在PD-L1强阳性人群中，有效率从24%翻几倍到67%。 无疾病进展生存期   TIGIT单抗的加入，让中位无疾病进展生存期从10.7个月延长到了17.6个月；尤其是在PD-L1强阳性的亚组，中位无疾病进展生存期从4.1个月延长到了16.6个月，翻了4倍。 总生存期   TIGIT单抗的加入，在总人群中，让中位总生存期从14.5个月延长到了23.2个月，患者死亡风险下降了31%；而在PD-L1强阳性的亚组中，中位总生存期从12.8个月延长到远超30个月，患者死亡风险下降了77%——这部分患者，2年总生存率从33.7%提高了78.2%，生存率翻倍都不止。 疗效明显提升的同时，TIGIT单抗的加入，并未明显提高严重不良反应的发生率：3-5级治疗相关不良反应的发生率从25.0%变成了25.4%，几乎没有差异；3-4级免疫性炎症的发生率从16.2%轻度升高到19.4%。 除了罗氏公司的Tiragolumab，国内外还有十几个同类产品正在研发。 比如默沙东公司研发的Vibostolimab，该药物单药或者联合默沙东的PD-1抗体K药，治疗多种晚期实体瘤，近期也公布了数据： ● 剂量摸索阶段招募了34名患者接受TIGIT单抗单药治疗，42名患者接受TIGIT单抗联合K药治疗，结果显示：联合治疗组有7%的患者肿瘤明显缩小（其中部分患者已经接受过单药PD-1抗体，治疗失败）； ● 在剂量拓展阶段，39名未接受过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者接受了TIGIT单抗联合K药治疗，另外67名已经接受过PD-1抑制剂治疗、疾病依然进展的极端难治性肺癌患者接受了TIGIT单抗（34人）单药或者TIGIT单抗联合K药（33人）治疗。结果显示：未经过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者，接受TIGIT单抗联合K药治疗的，客观有效率为26%（历史数据显示：单药K药的有效率大约在15%-20%）；而对PD-1抑制剂治疗抵抗的晚期肺癌中，接受TIGIT单抗单药治疗或者联合治疗的客观有效率均为3%。 这个结果提示我们：还要是尽可能挑选本身就对PD-1抑制剂治疗敏感的人群，让PD-1抗体和TIGIT单抗强强联合，进一步提高有效率。而对PD-1抑制剂治疗抵抗的人群，即使加上TIGIT单抗，能逆转耐药的可能性也不大。 再如英国生物制药公司Mereo Biopharma研发的TIGIT单抗Etigilimab，该药物一周前也公布了临床试验数据。23名晚期难治性实体瘤患者纳入了I期毒性监控和剂量摸索的临床试验，Ib期剂量拓展组一共纳入了10名晚期实体瘤患者。 ● I期阶段，23人入组，7人疾病稳定； ● Ib期阶段，10人入组，1人肿瘤明显缩小（卵巢癌患者），1人疾病稳定但是“超长待机”（微卫星稳定的胃癌患者，截止目前，疗效维持已经超过8个月）。 综上所述，TIGIT单抗，在PD-1抑制剂治疗敏感的人群，与PD-1抑制剂联合治疗的时候，很可能可以“锦上添花”，进一步提高疗效。期待更多的药企研发的TIGIT单抗，公布积极的数据，同时早日进入3期临床试验，结出硕果，造福更多的肿瘤病友。 参考文献： [1]. ESMO-IO:Updated analysis and patient reportedoutcomes from CITYSCAPE: a randomised, double blind, Phase II study of the antiTIGIT antibody tiragolumab +atezolizumab vs placebo + atezolizumab as firstline treatment […]