tisotumab vedotin

宫颈癌严重威胁着女性的生命和健康，对于早期宫颈癌目前以手术治疗为主，再配合使用放疗和化疗，但对于晚期和复发宫颈癌仍缺乏有效的治疗措施，除了贝伐单抗以外宫颈癌也没有好的靶向治疗药物，对于是否要进行基因检测，能否跨适应症用药也没有形成一致意见。   不过，针对宫颈癌的新型靶向药物可能快来啦。今天给大家分享的是近期刊登在《柳叶刀·肿瘤学》的一项研究，报道了一种名为Tisotumab vedotin的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)对宫颈癌的不错的治疗效果。   “特洛伊木马“抗体偶联药物精准击杀癌细胞 在宫颈癌的细胞表面有一种组织因子（Tissue factor，TF）表达很高，这种组织因子能促进肿瘤生长和血管生成，还促使肿瘤转移。为此科学家有针对性地设计了Tisotumab vedotin药物：通过将靶向组织因子的抗体与细胞毒制剂MMAE偶联，当药物进入人体内时，抗体与癌细胞表面的组织因子结合，然后将偶联的细胞毒制剂MMAE直接递送到癌细胞内，就像“特洛伊木马”一样，从内部突击，导致癌细胞生长停滞和细胞死亡，达到精准击杀宫颈癌细胞的目的。 图1.宫颈癌新药Tisotumab vedotin治疗示意图 vedotin有效控制宫颈癌 与其他新药的临床研究类似，Tisotumab vedotin也是从二线治疗开始的。先针对复发或转移性宫颈癌患者开展临床试验，因为这部分患者对现有的标准治疗应答有限，客观缓解率低于15%，中位总生存期仅为6-9.4个月。 这是一项在美国和欧洲开展的多中心、单臂II期临床试验。研究纳入的对象是18岁及以上复发或转移性宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌或腺鳞状宫颈癌。这些患者首先经过了一线标准治疗，也就是贝伐单抗联合化疗，但是依然复发了。 患者开始使用Tisotumab vedotin，每三周使用一次，用药剂量为每公斤体重2毫克，最高200毫克。直到出现病情恶化或出现很大的毒副作用，就停止用药。 2018年6月至2019年4月期间共招募了102名患者，其中101名患者至少接受了一次Tisotumab vedotin给药。中位随访分析时间为10个月，其中4名患者仍在接受治疗。 图2.Tisotumab vedotin二线治疗宫颈癌的治疗应答率 如上图所示，相比用药前，确认的客观缓解率为24%。其中有7名患者所有可见病灶消失，达到了完全缓解；而病灶显著缩小达到部分缓解的比例是17%。有97名患者用药之后进行了扫描检查，其中有77名（79%）患者的目标病灶出现缩小。 图3.Tisotumab vedotin二线治疗宫颈癌的治疗应答情况 与治疗相关的不良事件包括：脱发（38%）；鼻出血（30%）；恶心（27%）；13%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件，最常见的是运动神经病和发热；还有部分患者出现结膜炎、干眼症、疲劳等不良事件。 宫颈癌治疗将迎来新的突破 如上述，Tisotumab vedotin这种抗体偶联药物的整体疗效是非常不错的，不过由于是单臂研究，目前缺乏对照组的患者疗效数据作为比较。但即便如此，这一药物对宫颈癌的治疗是具有突破性的。 如果将其和目前的PD-1药物联合，抗体偶联药物Tisotumab vedotin杀死宫颈癌细胞，释放肿瘤特异性抗原，没准可以助攻PD-1类药物，达到强强联合的目的。 据悉，Tisotumab vedotin还在卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和头颈癌患者里开展临床试验，也正在与PD-1抑制剂、铂类化疗或靶向药物联合用于宫颈癌的治疗。我们相信，随着医学的不断进步，这个时代会有更多更新的药物出现，真正将肿瘤控制为慢性疾病。 参考文献 Robert L Coleman, et al., Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/ […]

一种全新的抗体偶联药物

  抗体耦联药物，是最近很火热的一大类新药，咚咚肿瘤科也已经介绍过多次。这类药的特点就是：一个靶向药连着一个化疗药。类似于一辆小轿车后面拖着一辆自行车。下面这张图，咚咚肿瘤科已经多次引用了。 蓝色的一头连一个靶向药，负责精确制导，精准地找到癌细胞；红色的一头连一个化疗药，负责格杀勿论，化疗药对癌细胞的杀伤力还是不容小觑——当这类药物，从血管里打进去的时候，靶向药的那一头就会去寻找肿瘤上的靶子，找到以后就死死地抱紧肿瘤，然后另一头的化疗药就开始工作，把肿瘤干掉。 治疗常见实体瘤的抗体耦联药物中，最著名的就是IMMU-132，已经在乳腺癌、肺癌等最常见的晚期癌症中，显示出了不俗的疗效，被获得了美国FDA授予的“突破性新药”认定，或许将会在一两年内上市。 正在如火如荼召开的欧洲生殖系统肿瘤大会上，公布了一个新型抗体耦联药物Tisotumab Vedotin的II期临床试验数据。 这是一个靶向组织因子TF的靶‍向药连一个抗微管合成的化疗药MMAE（有点类似紫杉醇、多西他赛之类的化疗药），耦联而得到的新药。目前主要适应人群是组织因子高表达的实体肿瘤，比如宫颈癌等。 这项开放标签的二期临床试验，入组了34名其他治疗失败的复发难治的晚期宫颈癌患者，接受新药2mg/kg 静脉注射，3周一次，每隔6周复查一次CT以监测疗效。 入组患者的平均年龄是43岁，宫颈鳞癌和宫颈腺癌差不多各占一半，绝大多数患者已经接受过铂类、紫杉醇类化疗药物治疗失败，71%的患者还接受过了贝伐单抗治疗，也失败。 新药Tisotumab Vedotin的主要副作用是结膜炎，73%的患者都出现了不同程度的结膜炎，经过预防性的处理，5%的患者出现3级的结膜炎。其他常见副作用还包括：乏力、脱发、恶心、鼻出血等。 治疗3个月后，疗效评估的结果‍显示：有效率为32%（8名患者部分缓解，3名患者部分缓解未证实，还需要进一步随访），疾病控制率为50%。11名治疗有效的患者，肿瘤缩小都超过了40%，肿瘤缩小最显著的病友，缩小了80%。疗效平均维持时间为8.3个月，截止目前依然有7名患者继续接受Tisotumab Vedotin治疗。 目前，该新药扩大规模的临床试验，正在招募志愿者。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/esgo-2017/tisotumab-vedotin-shows-clinical-benefit-and-ongoing-responses-in-cervical-cancer [2]Concin N, Vergote I, Dean E, et al. A phase IIa study of tisotumab vedotin (HuMax®-TF-ADC) in patients with relapsed, recurrent and/or metastatic cervical cancer: updated safety and efficacy. Poster presented at: 2017 ESGO Congress; November 4-7, 2017; […]

  上集，我们介绍了3项有趣的研究：新药ATR抑制剂M6620、新药Notch信号通路抑制剂LY3039478以及靶向药停药时间与疗效关系（“被遗忘”的抗癌新进展：控制率73%）。本期，我们将继续介绍3项有趣的研究。   FGFR抑制剂联合化疗治疗恶性间皮瘤：疾病控制率100%   FP-1039（又称GSK3052230）是一个全新的靶向药，靶点是FGF，而且是一个可溶性的小分子。入组了36名未经治疗的不可手术的局部晚期或晚期恶性间皮瘤患者，接受FP-1039 (10、15或者20mg/kg)联合标准剂量的顺铂+培美曲塞治疗。 结果显示，接受20mg/kg FP-1039治疗的病人，副作用较大，无法耐受。最终确定的最大可耐受剂量是15 mg/kg。主要的副作用是：恶心呕吐、食欲下降、乏力以及输液反应。 对于那些接受了不超过最大耐受剂量的27名病友，有效率为48%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。 截止到2017年5月，有6名患者疗效已经维持超过1年。   疾病进展后继续使用PD-1：具有这些特点的病友，可能仍有效   240名复发难治的头颈部肿瘤患者，接受了PD-1抗体O药治疗，146名患者出现了疾病进展。在这146名患者中，有62名患者在疾病进展后至少又继续接受了1次PD-1抗体治疗，84名患者立即停药。 62名疾病进展后继续使用PD-1抗体的病友中，有15名患者（24%）此后出现了不同程度的肿瘤缩小，其中3名患者肿瘤缩小超过了30%，达到了客观有效的标准——这3名患者，是妥妥的“假进展”。 研究者又对出现了肿瘤缩小的15名患者进行了详细的免疫分析和临床特点研究：8名患者为HPV阳性、4位患者PD-L1阳性、5位患者是第一次出现疾病进展。此外，基线时和其他对PD-1客观有效的病友一样，这些出现疾病进展后继续使用PD-1获益的病人，外周血中PD-1阳性的Treg比例更低，而PD-1阳性的CD8T细胞比例更高。 言外之意，那些基线特征本来就比较好的病友：有HPV感染、PD-L1阳性、外周血中效应T细胞更多、调节性T细胞更少的病友，更容易在疾病进展后继续使用PD-1抗体的过程中获益。   抗体耦联新药tisotumab vedotin用于复发难治的宫颈癌：有效率37%   目前缺乏有效的药物，用于治疗晚期的复发难治的宫颈癌，三四线的化疗有效率不足15%，中位生存期徘徊在6-8个月。 Tisotumab vedotin是一个新型的抗体耦联新药，入组了30名平均接受过2种方案治疗失败的晚期难治性宫颈癌患者。29名患者已经接受过顺铂治疗，28名患者已经接受过紫杉醇类化疗，19名患者已经接受过贝伐。 治疗的副作用，主要是消化道不适、贫血、感染、神经系统受损、出血等。没有出现4-5级副作用。 疗效方面：有19名患者疗效可评价，其中7人客观有效（37%），至少有5名患者疗效维持时间超过了半年。