VX-970

BRCA突变的病友可以从各类PARP抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利等）中获益，而dMMR的病友可以从免疫治疗PD-1抑制剂中获益。 事实上，dMMR也好，BRCA突变也罢，都会导致DNA复制中的错误不能被修复，因此容易产生各种各样的基因突变，其中就包括致癌突变。 另一方面，除了dMMR相关的4个蛋白质以及BRCA家族的几个蛋白质之外，还有其他目前已知的十几个蛋白质（ATM、ATR等）也会参与DNA复制过程中的修复。 正常细胞里，这些负责DNA错误修复相关的基因和蛋白质都是正常的，一旦DNA复制和遗传过程中由于偶然的因素发生错误，这些蛋白质立刻就会上去把错误修复了，从而维护了正常细胞中遗传物质的稳定性。 但是，在部分病友的肿瘤组织里，癌细胞由于基因突变等各种原因导致这些“修理工”发生了缺失，DNA复制和遗传过程中产生的错误不能被及时的修复，一不小心就会导致致癌突变的产生。这本身是一件多么“悲伤”的事，要是没有这些突变，或许就不会得癌了。   不过也有科学家正好利用了这个特征来开发针对性的药物，其基本原理就是“以毒攻毒”、“欲使人灭亡就让他疯狂”。   上文提到，负责DNA错误修复的蛋白质和基因其实有十几个之多，一般而言，正常细胞中一两个相关的基因或者蛋白质发生了缺失，就可能导致癌变；但是，凡事物极必反、否极泰来。 假如明知某肿瘤组织中已经有一两个负责DNA修复相关的蛋白质发生了缺失，这时候再用上药物，把其他的一两个重要的负责DNA修复相关的蛋白质功能阻断掉，那么癌细胞一下子就失去了多个“修理工”，DNA复制和遗传过程中的错误就会指数倍的增多，甚至堆积成山，最后导致癌细胞的死亡。 这就好比一个健康人少量饮酒，会兴奋、激动、活力无限，但是如果大量酗酒，就有可能昏迷不醒、一命呜呼。癌细胞也一样，一两个“修理工”罢工，恰好给了癌细胞产生致癌突变的机会；但如果大量的“修理工”罢工，癌细胞也会由于突变太多、突变太猛烈，从而招来杀身之祸。   BRCA突变的患者，用上PARP抑制剂，就是上面提到的原理。那么针对ATM等其他相关基因突变的患者（这类患者，其实人数还不少），有什么类似的办法呢？近期，科学家给出的解药是ATR抑制剂，而且，一口气有两大产品闪亮登场。   1 VX-970：肠癌完全缓解 PARP抑制剂耐药的卵巢癌明显缩小   近期，《JCO》发布了一项I期临床试验的结果：新药VX-970单药或联合卡铂用于其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者（VX-970就是一个ATR抑制剂）。17名患者接受了VX-970单药剂量爬坡（从小剂量逐步提高到治疗剂量，主要是摸索出最大耐受剂量，用于后续的进一步研究），23名患者接受了VX-970联合卡铂治疗。   一名ATM和ARID1A1双蛋白缺失的晚期肠癌患者，接受VX-970单药治疗后，全身多发转移灶的完全消失，疗效已经维持了29个月，目前依然在维持。   ATM和ARID1A1就属于DNA错误修复的“修理工”，这两个修理工罢工，导致了癌症；用上VX-970（ATR抑制剂）就会让ATR这个第三个修理工也没法工作，三个“修理工”同时歇业，导致癌细胞中各类基因突变和蛋白功能紊乱，最终导致癌细胞死亡，肿瘤退缩。下图展示了这名晚期肠癌患者治疗前后病灶消退的情况，红圈圈出的肿瘤基本都消失了。   此外，一名BRCA突变的晚期卵巢癌患者，接受了标准的铂类联合化疗和奥拉帕利靶向治疗，结果疾病没能控制住，因此入组了这项临床试验，尝试了VX-970联合卡铂治疗，治疗后肿瘤明显缩小、肿瘤标志物明显下降，疗效维持时间已经超过半年。下图是这位晚期卵巢癌患者，治疗前后的CT对比图： 2 Berzosertib用于晚期卵巢癌 生存期近乎翻倍 上面提到的ATR抑制剂，VX-970只公布了I期临床试验的数据，且这个药物尚未获得正式的大名，只有一个代号。 另外一个正在研发中的ATR抑制剂，比它快一步，目前已经正式公布了II期临床试验的数据，且已经获得了正式的名字Berzosertib。《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布了该药物参与的一项70名晚期卵巢癌患者入组的临床试验的结果。 这项临床试验，入组的是含铂化疗失败、标准治疗无效的复发难治的晚期浆液性卵巢癌患者，1:1分组，一组接受吉西他滨单药治疗，一组接受吉西他滨联合Berzosertib治疗，中位随访53.2周。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间有显著的不同，Berzosertib的加入，让无疾病进展生存期从14.7周提高到了22.9周；两组的中位总生存时间分别为59.4周和43.0周。 Berzosertib的优势，尤其是在那些铂类化疗后3个月内就耐药、就复发进展的最难治的人群中最明显，两条生存曲线明显分开。 随着这两个ATR抑制剂公布积极的数据，更多类似的临床试验将大张旗鼓地进行，未来越来越多的携带DNA修复基因缺陷的病友（这类病友占比其实并不低，在某些癌种中甚至高达20%-40%），可以从PARP抑制剂、ATR抑制剂和免疫治疗中获益。 参考文献： [1]. PhaseI Trial of First-in-Class ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or in CombinationWith Carboplatin in Patients With Advanced Solid […]