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又有全新抗癌药登场! ATR抑制剂临床展现惊艳疗效: 肿瘤完全缓解, 生存期倍增

作者:小D|2020年07月01日| 浏览:1047
BRCA突变的病友可以从各类PARP抑制剂(奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利等)中获益,而dMMR的病友可以从免疫治疗PD-1抑制剂中获益。

事实上,dMMR也好,BRCA突变也罢,都会导致DNA复制中的错误不能被修复,因此容易产生各种各样的基因突变,其中就包括致癌突变。

另一方面,除了dMMR相关的4个蛋白质以及BRCA家族的几个蛋白质之外,还有其他目前已知的十几个蛋白质(ATM、ATR等)也会参与DNA复制过程中的修复。

正常细胞里,这些负责DNA错误修复相关的基因和蛋白质都是正常的,一旦DNA复制和遗传过程中由于偶然的因素发生错误,这些蛋白质立刻就会上去把错误修复了,从而维护了正常细胞中遗传物质的稳定性。

但是,在部分病友的肿瘤组织里,癌细胞由于基因突变等各种原因导致这些“修理工”发生了缺失,DNA复制和遗传过程中产生的错误不能被及时的修复,一不小心就会导致致癌突变的产生。这本身是一件多么“悲伤”的事,要是没有这些突变,或许就不会得癌了。

 

不过也有科学家正好利用了这个特征来开发针对性的药物,其基本原理就是“以毒攻毒”、“欲使人灭亡就让他疯狂”。

 

上文提到,负责DNA错误修复的蛋白质和基因其实有十几个之多,一般而言,正常细胞中一两个相关的基因或者蛋白质发生了缺失,就可能导致癌变;但是,凡事物极必反、否极泰来。
假如明知某肿瘤组织中已经有一两个负责DNA修复相关的蛋白质发生了缺失,这时候再用上药物,把其他的一两个重要的负责DNA修复相关的蛋白质功能阻断掉,那么癌细胞一下子就失去了多个“修理工”,DNA复制和遗传过程中的错误就会指数倍的增多,甚至堆积成山,最后导致癌细胞的死亡。
这就好比一个健康人少量饮酒,会兴奋、激动、活力无限,但是如果大量酗酒,就有可能昏迷不醒、一命呜呼。癌细胞也一样,一两个“修理工”罢工,恰好给了癌细胞产生致癌突变的机会;但如果大量的“修理工”罢工,癌细胞也会由于突变太多、突变太猛烈,从而招来杀身之祸。

 

BRCA突变的患者,用上PARP抑制剂,就是上面提到的原理。那么针对ATM等其他相关基因突变的患者(这类患者,其实人数还不少),有什么类似的办法呢?近期,科学家给出的解药是ATR抑制剂,而且,一口气有两大产品闪亮登场。

 

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VX-970:肠癌完全缓解

PARP抑制剂耐药的卵巢癌明显缩小

 

近期,《JCO》发布了一项I期临床试验的结果:新药VX-970单药或联合卡铂用于其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者(VX-970就是一个ATR抑制剂)。17名患者接受了VX-970单药剂量爬坡(从小剂量逐步提高到治疗剂量,主要是摸索出最大耐受剂量,用于后续的进一步研究),23名患者接受了VX-970联合卡铂治疗。

 

一名ATM和ARID1A1双蛋白缺失的晚期肠癌患者,接受VX-970单药治疗后,全身多发转移灶的完全消失,疗效已经维持了29个月,目前依然在维持。

 

ATM和ARID1A1就属于DNA错误修复的“修理工”,这两个修理工罢工,导致了癌症;用上VX-970(ATR抑制剂)就会让ATR这个第三个修理工也没法工作,三个“修理工”同时歇业,导致癌细胞中各类基因突变和蛋白功能紊乱,最终导致癌细胞死亡,肿瘤退缩。下图展示了这名晚期肠癌患者治疗前后病灶消退的情况,红圈圈出的肿瘤基本都消失了。

 


此外,一名BRCA突变的晚期卵巢癌患者,接受了标准的铂类联合化疗和奥拉帕利靶向治疗,结果疾病没能控制住,因此入组了这项临床试验,尝试了VX-970联合卡铂治疗,治疗后肿瘤明显缩小、肿瘤标志物明显下降,疗效维持时间已经超过半年。下图是这位晚期卵巢癌患者,治疗前后的CT对比图:

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Berzosertib用于晚期卵巢癌
生存期近乎翻倍

上面提到的ATR抑制剂,VX-970只公布了I期临床试验的数据,且这个药物尚未获得正式的大名,只有一个代号。

另外一个正在研发中的ATR抑制剂,比它快一步,目前已经正式公布了II期临床试验的数据,且已经获得了正式的名字Berzosertib。《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布了该药物参与的一项70名晚期卵巢癌患者入组的临床试验的结果。

这项临床试验,入组的是含铂化疗失败、标准治疗无效的复发难治的晚期浆液性卵巢癌患者,1:1分组,一组接受吉西他滨单药治疗,一组接受吉西他滨联合Berzosertib治疗,中位随访53.2周。

结果显示:两组的中位无疾病进展生存时间有显著的不同,Berzosertib的加入,让无疾病进展生存期从14.7周提高到了22.9周;两组的中位总生存时间分别为59.4周和43.0周。


Berzosertib的优势,尤其是在那些铂类化疗后3个月内就耐药、就复发进展的最难治的人群中最明显,两条生存曲线明显分开。


随着这两个ATR抑制剂公布积极的数据,更多类似的临床试验将大张旗鼓地进行,未来越来越多的携带DNA修复基因缺陷的病友(这类病友占比其实并不低,在某些癌种中甚至高达20%-40%),可以从PARP抑制剂、ATR抑制剂和免疫治疗中获益。



参考文献:
[1]. PhaseI Trial of First-in-Class ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or in CombinationWith Carboplatin in Patients With Advanced Solid Tumors.DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19.02404
[2]. Berzosertibplus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-gradeserous ovarian cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30180-7

封面图来源:摄图网

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