zolbetuximab

2018年，免疫治疗获得诺奖，成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年，靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心，不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法，还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白，正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起，防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中，CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中，参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗，Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月，中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月，患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6，降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001，具有更强的ADCC活性和CDC活性，能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中，一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后，大部分肿瘤不同程度缩小，11人客观缓解 此外，国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中，CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率，6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月，仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域，EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过，能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌，而另一个主要亚型肺鳞癌，却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少，但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力，变得“百毒不侵”，也让相关患者变得难以治疗，生存期很短。 去年，一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力，它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前，Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献： [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

文章来源：基因药物汇   自问世以来，Claudin 18.2一直被视为胃癌及一部分消化系统肿瘤患者的全新希望。这一突变在胃癌患者中接近60%的超高检出率，使大部分原本无靶向方案可选的患者，终于看到了精准治疗的曙光。 这一靶点最具代表性、目前研究进展最丰富的药物Zolbetuximab（IMAB362），已经在多个临床试验中展现出了非常具有突破性的疗效。 最新数据公开，总生存期翻倍！ 根据最新发表于《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上的研究数据，使用Zolbetuximab联合EOX方案（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）治疗Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者，无进展生存期取得了显著的延长。 具体来说，Claudin 18.2表达比例≥70%的患者，接受Zolbetuximab+EOX方案治疗的中位无进展生存期为9.0个月，中位总生存期为16.5个月；接受EOX方案治疗的中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期8.9个月；这也是从Zolbetuxima治疗中获益最显著的患者群体，一线疗效提升非常显著。 而Claudin 18.2表达比例在40%~69%的患者接受Zolbetuximab+EOX方案治疗，中位无进展生存期为4.3个月，中位总生存期8.3个月；接受EOX方案治疗，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期7.4个月；整体来说，Zolbetuximab方案的疗效有一定的优势，但并不明显。 在所有患者群体中，Zolbetuximab+EOX方案治疗的中位无进展生存期为7.5个月，中位总生存期为13.0个月；EOX方案治疗的中位无进展生存期为5.3个月，中位总生存期为8.3个月。 从疗效来分析，患者表达Claudin 18.2的癌细胞比例越高，Zolbetuximab方案的优势就越是显著。 前期数据：与CAPOX方案比较，优势同样显著！ 早在2016年ASCO会议上，研究者就曾经公开了Zolbetuximab联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案与仅用CAPOX方案治疗胃癌患者的疗效。结果显示，无论是在中位无进展生存期（7.9个月 vs 4.8个月）还是总生存期（13.2个月 vs 8.4个月）方面，Zolbetuximab联合方案都取得了非常显著的优势。 2019年公布的Ⅱ期临床研究数据也证实，Zolbetuximab治疗的临床获益率同样比较可观，尤其是在Claudin 18.2表达率≥70%的患者中，优势更加显著。 Claudin 18.2：近50%的胃癌患者的“希望之星” 根据研究者的报告，此项临床试验共筛选了730例患者，其中44例患者Claudin 18.2状态无法评估，352例患者Claudin 18.2表达阴性，82例患者因为其它原因未能纳入试验。 换句话说，在试验所筛选的全部能够评估Claudin 18.2表达状态的患者中，约50%的患者存在Claudin 18.2表达阳性。 而HER2的阳性率仅有约10%~20%。因此与目前广泛应用的HER2抑制剂等相比，Claudin 18.2抑制剂更有希望为更多患者提供治疗。 新靶点+新疗法，能否创造更大奇迹？ 靶向Claudin 18.2这一靶标的抗癌产品，除了以Zolbetuximab为代表的单克隆抗体以外，还有双抗、“生物导弹”ADC药物，以及目前大热的CAR-T细胞免疫治疗方案。 自问世以来，CAR-T疗法已经在血液系统肿瘤的治疗中取得了广泛的认可，但在实体瘤中的发展尚处于初级阶段。CAR-Claudin 18.2 T细胞项目是实体瘤CAR-T项目最重要的发展领域之一，国内外都有大量的临床试验项目正在进行。 部分项目已经公开了初期研究结果，如我国自主研发的CT041，治疗转移性胃腺癌及胰腺癌患者的整体客观缓解率达到了33.3%。