癌症治疗2023新方向！2个新靶点，4款新药物，肺癌胃癌患者值得关注

2018年，免疫治疗获得诺奖，成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年，靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心，不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法，还涌现了一批新的治疗靶点。

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胃癌新靶点CLDN 18.2

CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白，正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起，防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。

而在肿瘤中，CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中，参与肿瘤的增殖、分化和迁移^[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。

Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果^[2]。

相比于单独使用mFLOFOX6化疗，Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月，中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月，患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。

Zolbetuximab联合mFLOFOX6，降低晚期胃癌患者25%死亡风险

我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001，具有更强的ADCC活性和CDC活性，能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中，一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率^[3]。

15例可评估患者在TST001治疗后，大部分肿瘤不同程度缩小，11人客观缓解

此外，国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中，CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率，6个月生存率达到了81.2%^[4]。

CT041治疗后6个月，仍有80.1%的患者存活

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肺鳞癌靶点mTOR

非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域，EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过，能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌，而另一个主要亚型肺鳞癌，却只有极少患者可以使用靶向治疗。

虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少，但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力，变得“百毒不侵”，也让相关患者变得难以治疗，生存期很短。

去年，一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力，它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期^[5]。目前，Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。

Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果

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参考文献：

[1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21.

[2]. Shitara K, Lordick F, Bang Y J, et al. Zolbetuximab+ mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) withclaudin-18.2+(CLDN18. 2+)/HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study[J]. 2023.

[3]. Shen L, Gong J, Li N, et al. 1254P Updated report of a phase I study of TST001, a humanized anti-CLDN18. 2 monoclonal antibody, in combination with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) as a first-line treatment of advanced G/GEJ cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1121.

[4]. Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results[J]. Nature Medicine, 2022, 28(6): 1189-1198.

[5]. Paik P K, Ahn L S H, Plodkowski A J, et al. Phase II study of TAK228 in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring NFE2L2 and KEAP1 mutations[J]. 2020.