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突发:PD-1联合治疗或再添绝对禁忌!2人死亡3人严重肝损伤

作者:小D|2018年03月19日| 浏览:9729

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤,没有之一。不过,有些肺癌患者很“幸运”,他们具有ALK基因融合(简称ALK+),每天吃两次药,就能控制住病情,部分患者可以轻松度过8年,像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。

根据治疗指南,ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂,效果很好。目前,美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂,包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib,有效率高达70%-90%。

所以,对于ALK+的肺癌患者来说,克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。

详情参考:靠科学不靠运气:这些晚期肺癌患者轻松度过八年!

作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”,其优势在于:对多种肿瘤都有效果,有效率在20%-40%;副作用小;一旦起效,患者可能实现长期生存。

详情参考:关于PD-1使用的十大问题我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

那么,问题来了:

把这两大抗癌神药联合在一起使用,会不会真的可以治愈肿瘤呢?

最近,权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018),试验代号Checkmate-370,结果让人大跌眼镜:13位患者使用PD-1联合克唑替尼,5人发生严重的副作用,其中2人死亡。

临床设计:

招募13位ALK+的晚期肺癌患者,直接使用PD-1抗体Opdivo(240mg,2周一次)联合克唑替尼(250mg,每天两次)进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。

临床结果:

13位患者中,5位患者由于发生严重的肝损伤(至少3级)副作用而停药,其中2位患者死亡。这两位患者中,一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用,最后可能由于肺炎死亡;另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下,其中13号在联合治疗30天后死亡,11号在联合治疗40天后停药,75天之后由于副作用死亡。

13位患者中,只有5位患者有效,有效率38%。PS:克唑替尼单药的有效率都超过60%,联合治疗并没有带来任何的获益。

所以,由于如此严重的毒副作用,这个临床试验被终止了,剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。

关于这个临床试验,有以下几点大家需要注意:

1:PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药,在经历了PD-1单药治疗的时代之后,全世界都在研究PD-1的联合治疗方案,希望把有效率从20%提高更多。但是,毕竟PD-1是一个新的药物,有很多摸不准的脾气,对于比较激进的患者、医生和制药公司,这个临床试验都值得反思:13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。

2:对于ALK+的肺癌患者,目前看,还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到,我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大,这是很可怕的事情。根据临床数据,在PD-1单药的临床试验中,由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%;在克唑替尼单药的临床实验中,这个比例是2.3%。但是,两者联合治疗,发生严重肝损伤的比例高达38%(5/13)。同时,现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂(比如Ceritinib和Alectinib)的临床试验正在进行,具体的临床数据还没有详细的公布,咚咚会密切关注。

3:目前来看,PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括:CTLA-4抗体Yervoy(恶黑),化疗(肺癌),仑伐替尼(肾癌),阿昔替尼(肾癌),IDO抑制剂(多种肿瘤)。另外还有一些很值得期待的联合方案,比如联合放疗、联合细胞因子药物等。

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参考文献:
Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370). J Thorac Oncol.

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