组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi），是两大类最重要的肿瘤治疗领域的表观遗传学药物。 咚咚肿瘤科已经多次发表科普文章，讲解这两类药物，如：PD1联合治疗的新宠：表观遗传药物 目前全世界已有数个HDACi类药物上市，如Vorinostat（伏立诺他）、Panobinostat（泛诺他‍宁），以及国产的西达苯胺（Chidamide）等；这些药物，目前主要是用于血液肿瘤，尤其是外周T细胞淋巴瘤中。 近年来，越来越多的研究提示，表观遗传学药物可以增敏肿瘤免疫治疗。咚咚肿瘤科已经报道过：PD-1抗体联合DNA甲基转移酶抑制剂，地西他滨，可以逆转PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的原发、继发耐药，取得不俗的疗效（地西他滨：多种实体瘤，控制率突破75%）。 近期，美国医学家Roberto Pili教授团队发现，新型HDACi类药物entinostat（恩替诺特），联合古老的肿瘤免疫治疗药物IL-2，可以较好地治疗晚期肾癌患者。 Roberto Pili教授教授开展了一个I/II期临床试验。第一部分是I期临床试验，安全性和最佳剂量探索。Entinostat的剂量3mg或5mg，IL-2的剂量是固定的60万单位/kg。I期临床试验部分，共入组了11名患者。3名患者接受3mg Entinostat+IL-2，8名患者接受5mg Entinostat+IL-2。发现最主要的副作用是：低磷血症、血小板下降、白细胞下降、中性粒细胞下降，这些副作用均容易解决。因此，Pili教授扩大样本量，做了II期临床试验，又招募了36位患者。累计一共有47名晚期肾癌患者，接受了该联合疗法的治疗。 疗效：中位随访21.9个月，客观有效率为37%，其中包括3名患者肿瘤完全消失，12名患者肿瘤部分消失，疾病控制率为81%，中位无疾病疾病进展生存期为13.8个月，中位总生存期为65.3个月——晚期癌症，一半以上的病人可以活过5年，非常了不起！ 此外，医生们还研究了PET-CT在疗效预测方面的实用性。每一位同意入组额外的PET-CT研究的患者，在治疗开始前和治疗后30天，分别做一次PET-CT。结果发现，那些最终治疗有效的患者，绝大多数在治疗开始1个月后的PET-CT上就已经表现出肿瘤病灶代谢活性的下降。而最终治疗无效的患者，PET-CT上肿瘤的代谢活性未发生明显的下降，甚至还有所提高。以下就是两位治疗有效的患者，在治疗前和治疗开始个月后的PET-CT图像，可以看到肿瘤病灶代谢活性明显下降，表现为颜色明显变暗。 表观遗传学药物，可以增敏肿瘤免疫治疗，再一次得到初步的证实。未来估计会有越来越多的PD-1抑制剂联合表观遗传学药物的临床试验，让我们翘首以待。   参考文献： [1]Immunomodulation by entinostat in renal cell carcinoma patients receiving high dose interleukin 2: a multicenter single-arm, phase 1/2 trial (NCI-CTEP#7870). doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1178 [2]Hutson TE, Thoreson GR, Figlin RA, et al: The Evolution of Systemic Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma. […]

  CDK4/6抑制剂，是近三五年里冉冉升起的抗癌“神药“，作用靶点是细胞周期调控蛋白。截止目前，欧美和港澳市场上，已经上市了3个CDK4/6抑制剂，疗效和副作用基本相当。这三个药物分别是：Palbociclib（中文名：帕博西林）、Ribociclib（中文名，暂定：莱博西林）、Abemaciclib（中文名：玻玛西尼）。 这类药物目前批‍准的适应症主要是用于晚期绝经后激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，与来曲唑或氟维司群，同时使用，可以让无疾病进展生存时间延长数倍：以帕博西林为例，一线使用的时候，无疾病进展生存时间是24.8个月PK原来的10.3个月；二线使用的时候，无疾病进展生存时间是9.2个月PK原来的3.8个月——均提高了2倍多。 此外，这类药物除了在乳腺癌中有良好的疗效，在肺癌、肉瘤、脑瘤等其他肿瘤中，也有初步的不俗的表现。 一项纳入了30名携带CDK蛋白扩增的晚期脂肪肉瘤患者的二期临床试验提示，接受帕博西林治疗的，疾病控制率为66%。 一项入组了17名套细胞淋巴瘤患者‍的一期临床试验，入组的全是其他治疗失败、无药可治的难治性患者，接受帕博西林治疗， 1个病人肿瘤完全消失、2个病人肿瘤明显减少，总的有效率达到了18%。 一项纳入了225名晚期难治性、至少对2种治疗方案失败的癌症患者的大型篮子试验，入组了47名乳腺癌患者、68名非小细胞肺癌患者、17名胶质瘤患者、26名恶性黑色素瘤患者、15名结直肠癌患者接受abemaciclib单药治疗，以及另外19名乳腺癌患者接受的是联合治疗（abemaciclib联合氟维司群）。常见的副作用包括：骨髓抑制、乏力、恶心、呕吐，绝大多数为轻微的。 药物的疗效，主要出现在乳腺癌、肺癌和恶性黑色素瘤中。47名乳腺癌患者，有效率为23%，疾病控制率为70%；其中，激素受体阳性的患者，有效率更高，最高可达36%；而临床获益率最高的患者，是激素受体阳性、HER2阴性的患者，临床获益率达到了64%；起效的患者，疗效平均维持的时间为13.4个月；而9位激素受体阴性的患者，无1例起效。 ‍ 对于非小细胞肺癌患者，一共入组了68名患者，疾病控制率为49%，绝大多数是疾病稳定，其中15名患者疾病稳定超过了半年，4名患者疾病稳定超过了1年。其中1名携带KRAS突变的非小细胞肺癌的患者，实现了部分缓解；一名携带CDKN2A基因缺失的患者，也达到了部分缓解。此外， 卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤以及恶性黑色瘤患者，也有不少取得了疾病稳定甚至部分缓解（1名恶性黑色素瘤、1名胶质母细胞瘤）。 ‍ 这类药物，除了作用范围广谱以外。今年的8月和今年的11月，分别有两篇重磅研究不约而同地指出：CDK4/6抑制剂可以促进抗癌T细胞的活化，可以抑制唱反调的调节性T细胞的活性，同时可以激活天然免疫反应，为PD-1抗体等免疫检查点抑制剂增敏。目前，国外已有五六项联合PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂用于晚期难治性癌症的临床试验，顺利启动。 但是国内目前还没有，所幸PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂单独的临床试验，咚咚都有~Abemaciclib联合来曲唑用于激素受体阳性HER阴性的乳腺癌，HER2阳性乳腺癌选择更多，初治或一线后的都有HER2抗体可用。PD-1抑制剂有国产有进口，食管癌、肺癌、膀胱癌都有机会入组免费用药。   参考文献： [1]Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):740-53 [2]CDK4/6 Inhibition Augments Anti-Tumor Immunity by Enhancing T Cell Activation. […]

美国癌症研究所（CRI）最近在做一道关于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂药物管线（药物名称和临床试验开发阶段）的数学题，而你或许不相信接下来将要看到的临床研究数据。   癌症免疫协会会议（SITC）董事会成员Samir Khleif向我们公布了相关数据。 同质化药物，联用试验数量井喷 PD-1/L1目前上市的共有5种，但算上从临床前到临床后期的药物共有164种。其中有9种处在II期，3种目前在III期，分别是： 赛诺菲/再生元的REGN-2810 诺华的PDR001 Incyte/江苏恒瑞的INCSHR-1210 美国癌症研究所做了个计算，目前共有1502项PD-1/L1临床试验，其中1105项为联用试验。当然这些试验中有些可能会成功，但Samir Khleif指出，现在有个大问题。 “我们现在发展势头不对。太多联用的临床试验了，而有些试验的设立根本没有科学依据。” Samir Khleif提到，“逻辑会让你觉得PD-1/L1联合任何药物都比只用单药好，但事实不总是如此。举个例子，或许你认为让PD-1联合OX40通过降低肿瘤环境抑制性，效果会更好。但通过动物研究，我们发现这种组合其实也抑制了免疫反应。” 免疫肿瘤学现在出现了“淘金热”，让制药公司和研究者趋之若鹜般地尝试临床试验，而有些背后根本没有科学支持，也没有核实后期成功的可能性。而且同时，现在找患者也越来越难，招不到患者已经成为了一个问题。” 前段时间，罗氏与合作方Incyte决定关闭atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合Epacadostat（IDO抑制剂）的临床试验，官方给出的理由是患者招募进度缓慢，clinicaltrails官网给出的状态显示为“study is ongoing, but not recruiting participants（译：研究在进行，但不招募患者）”。 PD-1/L1联用的成功试验 临床对PD-1单药的有效率不满意，进而催生了更多的联用方案。目前已获批的只有2种方案： Opdivo+Yervoy(O+Y)用于一线BRAF野生或突变的转移恶性黑色素瘤，对比单药Opdivo的无进展生存期分别为为11.5个月VS 6.9个月，客观缓解率为50% VS 40%。 目前关于O+Y在晚期恶黑的三年随访数据也在本月召开癌症免疫学会（SITC）年会上公布：中位随访时间37.5个月，377例患者（92.6%）已经停止治疗；30例患者（7.4%）仍在接受治疗，接受治疗的中位时间为40个月。 客观缓解率达到58.4%，完全缓解率为20%，疾病控制率为70.6%，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，1年/2年/3年的PFS率分别为50.1%、43.3%和41.4%；随访了37.5个月后，中位总生存期仍未达到，1年/2年/3年的生存率分别为73.3%、64.1%和57.9%。 另外，汇总分析还包括患者停药后生存超过3年的比例，在224例生存超过3年的患者中，共有194例（86.6%）患者已经停止研究药物治疗。从这些患者停止研究药物开始计算生存期，有77.7%的患者在停止研究药物后仍然生存达3年，其中未接受其他治疗的患者站到69.2%，但使用Opdivo或Yervoy单药的接受后续治疗的比例更高。   Keytruda+化疗用于一线晚期非鳞非小细胞肺癌，对比化疗无进展生存期分别为为13个月VS 8.9个月，客观缓解率为55% VS29%。 目前来看，最有望的第三名就是已进入III期的罗氏atezolizumab（PD-L1单抗）+贝伐单抗+化疗的三联用一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌。官网爆出患者无进展生存期显著提高，总体生存期也有增长趋势，具体信息还未公布。 硬币总有两面，更好的效果也可能伴随更强的副作用以及更高的使用成本。但在癌症治疗中，我们既想要熊掌也想要鱼，愿好结果与我们同在！ 文章来源          1.https://endpts.com/an-explosion-of-pd-1l1-checkpoint-studies-is-crowding-the-industry-pipeline-and-thats-a-problem/   来源：瑞弗健康

  不少药物都可以调节机体的抗癌免疫反应，其中部分药物的作用与使用的剂量大小密切相关：比如大剂量IL-2，可以激活抗癌免疫反应，已经被批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌，堪称是最古老的免疫治疗药物；不过，由于副作用较大，近年来已经逐步被PD-1抑制剂、CTLA-4抗体等新兴药物所取代。然而，有不少体内体外研究，都证实，小剂量IL-2不仅不可以抗癌，而且会刺激阻挠抗癌免疫反应的调节性T细胞（Treg）的增殖和活化，因此对于抗癌治疗，或许还会帮倒忙。 近年来，不断有学者和病友提出，小剂量环磷酰胺（CTX）可以促进抗癌免疫反应，其机制是可以帮助清除体内多余的、帮倒忙的调节性T细胞。这个现象，其实上个世纪70年代，就已经被科学家观察到了；然而，这个论点一直以来停留在动物试验水平，真正用于癌症病友治疗的还不多（当然，国内早就有不少病友，自愿冒险、自我探索，在尝试）。 上周，《clinical cancer research》杂志报道了英国医学家Andrew Godkin教授应用小剂量环磷酰胺（50mg一次，每天2次）治疗晚期结直肠癌的二期临床试验数据。 入组了55名全身转移的、常规治疗（靶向药、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等）失败的晚期肠癌患者。一组接受小剂量环磷酰胺治疗（28人），一组不接受（25人），以22天为1个疗程。每个疗程的第1天、第8天、第15天和第22天，分别抽血进行相关的免疫学分析。结果显示：   1：接受小剂量环磷酰胺治疗的患者，大多数外周血中Treg的数量、比例和活性的确是下降了，尤其在用药2-3周左右降到最低。   2：小剂量环磷酰胺治疗后，患者外周血中能抗癌的T细胞、自然杀伤细胞等抗癌免疫细胞，虽然总数有所下降（毕竟环磷酰胺是个化疗药，会导致骨髓抑制），但比例增大、抗癌的活性增强。   3：小剂量环磷酰胺治疗后，有反应的患者，生存期明显延长。28位患者接受了小剂量环磷酰胺治疗，经过体外γ干扰素试验鉴定，其中19位患者有免疫反应；另外9位无免疫反应。相比于没有免疫反应的9位患者以及另外8位年龄、性别、分期和病理类型等相似的未接受环磷酰胺治疗的对照组患者，19位有免疫反应的患者，无疾病进展生存时间明显延长，进展和死亡的风险下降了71%。下图展示的生存曲线提示：没有免疫反应的病友和接受安慰剂治疗的病友，疗效是类似的；而接受了小剂量环磷酰胺治疗，且有免疫激活的病友，生存期明显延长。   小剂量环磷酰胺可以特异性清除Treg，激活抗癌的T细胞和自然杀伤细胞，未来联合PD-1抑制剂等其他免疫治疗的更大规模的临床试验，还将进一步探索该治疗方案的有效性和安全性，让我们拭目以待。   参考文献： [1]Low-Dose Cyclophosphamide Induces Antitumor T-Cell Responses, which Associate with Survival in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res; 23(22); 6771–80 [2]Polak L, Turk JL. Reversal of immunological tolerance by cyclophosphamide through inhibition of suppressor cell activity. Nature 1974;249:654–6

  任何抗癌药物要发挥最佳的疗效，都需要注意一个最关键的问题：用对场合——到底适用于什么癌种？到底适用于术前新辅助，还是术后辅助，还是同步放化疗，还是晚期病人？到底是单独使用，还是联合使用？……肿瘤精准治疗的根本要义，就是要让每一个患者在治疗的每一个阶段，都得到最佳的治疗方案；而这个方案是实时调整，且因人而异的。对张三有效的方案，用于李四未必有效；用于张三术后巩固治疗非常有效的方案，在张三疾病复发进展后，未必还能再用。 近日，广东省人民医院教授汇总了4031名入组了16项随机对照临床试验的局部晚期、晚期头颈部鳞癌患者的病例资料，探讨EGFR单抗（爱必妥）最佳的应用场景。 头颈部鳞癌是头颈部最常见的肿瘤，早期的病人可以通过手术或者单纯放疗来治疗。而局部晚期、晚期的患者需要综合放疗、手术、化疗、靶向治疗等多种治疗手段。欧美国家头颈部鳞癌的5年生存率大约在60%左右，而国内略低一些。局部晚期的患者绝大多数会复发、进展成为晚期头颈部鳞癌。 目前，爱必妥用于局部晚期或者转移性头颈部鳞癌，主要有如下几种模式：放疗的同时加上爱必妥、同步放化疗的同时再加上爱必妥、化疗的同时加上爱必妥等。 最终符合条件的15个临床试验的患者资料纳入汇总分析，结果显示：爱必妥的加入，可以显著延长总生存期，降低21%的死亡风险（是的，靶向药是可以延长总生存期的，并不是像一些病友谣传的那样，靶向药一定只延长无疾病进展生存时间，但是不延长总生存期）。 亚组分析提示： 局部晚期的病友，在放疗的基础上，同步加上爱必妥，可以降低24%的死亡风险，总生存期明显延长； 晚期病友，在化疗基础上，同步加上爱必妥，可以降低14%的死亡风险，总生存期明显延长。 但是，与同步放化疗相比，在同步放化疗基础上加上爱必妥，并不能延长总生存期——言外之意，同步放化疗本身已经可以取得目前已有技术的最大疗效，再加上靶向药爱必妥是多此一举。但是，如果患者不能耐受同步放化疗，那么选择副作用相对较小的，放疗联合爱必妥，或者化疗联合爱必妥，也是可以的。 有效率方面：晚期全身转移的患者，在化疗基础上，加上爱必妥，有效率明显提高，从38.3%提高到47.6%，几乎提高了十个百分点。但是对于局部晚期的患者，爱必妥并不能提高有效率。 副作用方面，爱必妥的加入自然是要提高不良反应发生率的，平均提高了8%。黏膜炎、皮炎、低钠血症、低钾血症、低磷血症等不良反应，发生率明显增加。 靶向药虽好，也要用对场合！ 参考文献： [1]Efficacy and safety of anti-EGFR agents administered concurrently with standard therapies for patients with head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of cancer.2017 [2]Adelstein D, Gillison ML, Pfister DG, et al. […]

　　癌症的彻底治愈只有一个办法：早发现，在癌症没有发生转移的时候进行手术切除，这样也就彻底地治愈了这次癌症的发生。当然没有任何人敢于承诺以后就永远不会再次患癌。 一般来说，人体的细胞变坏，也就是说癌变，真正成长为导致症状的癌症，需要十多年的时间。正是因为这个原因，目前对癌症这个疾病的观念逐渐开始从治疗转到“预防”上来。那么我们该如何更好地、科学地防癌呢? 防癌是包含两个层面，首先是少接触致癌的环境和因素，不让癌细胞产生，或者尽量减少癌细胞的产生。其次是即便是产生了癌细胞，发生了肿瘤，那么可以在这个癌症发生转移前诊断出来，手术切除而达到治愈的目的。 第一层的防癌，如减少吸烟和雾霾的接触、避免一些致癌性的病毒如乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、适当的运动、按时的作息和生活规律，食物上多使用青菜和水果，避免过多红肉等等。 这些虽然是有效的，但是却不能完全避免癌细胞的产生，因为随着年龄的增大，人体的细胞出现致癌性突变的概率也会增大，而且总是避免不了，四处起火，但老人的免疫力却是逐渐下降的，所以对癌细胞的监控和剿灭越来越难以应付。 第二层的防癌，就是争取早发现、早治疗，提倡对早期癌症的提前诊断。这里需要着重强调一些癌症体检的误区。比如常规的体检，胸片是不能很好地诊断肺癌的，必须对高风险患者使用低剂量螺旋CT。我们目前判断肿瘤是否发生转移，是否有手术的机会，最好的技术是PET-CT，即价格1万多的那种检测，最多看0.5厘米大小的肿瘤病灶，这已经是几千万上亿的癌细胞了，这个时候往往转移已经发生了。影像学技术本身的短板很难去做到转移之前的早期诊断，况且还有价格高、辐射性致癌、设备高昂等特点。 第二层次的防癌，我们应该是寄希望于分子水平的突破，目前是通过血液检测循环肿瘤DNA。或者说基于多个分子标志物，多种检测的维度，以及对这些检测数据的智能化分析，未来的肿瘤早期诊断是可以实现无创伤、无辐射、高灵敏度、价格低等等。 下面我们来看一下常见的癌症预防措施。 一、肺癌的科学预防 2011年，美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究表明，与X线胸片相比，采用低剂量螺旋CT对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌病死率下降20%，目前美国多家权威医学组织陆续推荐在肺癌高危人群中进行低剂量螺旋CT筛查。中国中华医学会放射学分会心胸学组也推出了“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”。对以下肺癌高危人群进行筛查。 肺癌高危人群的定义为： 1)年龄50~75 岁; 2)至少合并以下一项危险因素： 吸烟≥20 包/年，其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15 年者; 被动吸烟者; 有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者); 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史; 有COPD 或弥漫性肺纤维化病史。 二、宫颈癌的预防 对于目前可以彻底预防的癌症，如宫颈癌，这个妇科非常常见的癌种是由人乳头瘤病毒HPV感染导致的，因此可以通过提前注射HPV疫苗起到防护作用。 目前我国已经批准上市了二价HPV疫苗，最全面的HPV疫苗是默沙东公司的加卫苗，可以预防九种高致病性的HPV病毒。这种疫苗的上市有望可革新宫颈癌的预防。 三、乳腺癌、卵巢癌等遗传易感基因筛查 已经有充足的科学证据表明，存在BRCA基因突变的患者，更易患乳腺癌、卵巢癌，如果是男性携带者则更容易患前列腺癌等，如果是APC基因突变携带者，则容易患肠道肿瘤。 目前已经发现了几十个基因的突变与肿瘤的易感风险相关，因此对于具有家族史、关注自己健康的人，最好在正规的机构，通过全外显子测序、科学分析自己的肿瘤易感风险。 四、肝癌的预防 慢性肝炎会逐步发展成为肝硬化，最后有部分患者发生肝癌。因此对于肝炎的治疗一定轻视不得，及早在医生的指导下进行干预和治疗。 五、其他癌症的预防 养成健康的生活习惯对于预防多种癌症具有帮助，如避免食用过烫的食物可避免食管癌，一些腌制食品，腌制的咸鱼可避免鼻咽癌等，戒烟和戒酒会降低肺癌等多种癌症的发病风险。另外积极和乐观的心态有助于培养成一个好的免疫系统，而免疫系统是人体预防癌症的第一道防线。

随着高强度化疗的出现，以及一些新药的临床应用，化疗诱导的血小板减少症(Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia，CIT)逐渐引起人们的关注。出现CIT后，后继的治疗可能会延迟或减低剂量，从而使患者的疗效受到影响。一些严重的血小板减少患者，不仅生活质量受到影响，而且为预防重要脏器出血，需要输注血小板，还增加了治疗的费用。 说到化疗后血小板减少的处理，有些人会说，这有什么呀，不就是打打升血小板针、严重的时候输输血小板吗?实际上，问题似乎并不是这么简单。 首先，你能肯定这个患者的血小板减少就是化疗导致的吗? 换言之，你知道都有哪些因素可能导致肿瘤患者的血小板减少? 即便患者确诊了CIT，都有哪些「升血小板针」可以应用?效果如何? 严重CIT患者如何掌握输血小板的指征? 通过两期内容，我们试着来回答以上几个问题。 一 CIT 的诊断 CIT 简单的说就是「化疗后的血小板减少」。在诊断时，要考虑前期的化疗方案和血小板减少发生的时间两个因素。 从化疗方案讲，CIT 多发生在接受含铂类制剂和吉西他滨方案化疗的膀胱癌、卵巢癌和肺癌。 从血小板减少发生的时间来讲，因为血小板的正常寿命是8到10天，所以血小板一般是在化疗后7天开始下降，化疗后14天达到最低点。之后缓慢上升，在28天到35天恢复到基线水平。 伴随着血小板系列的「抑制」，患者常常同时会有白细胞的减少。如果患者情况基本符合上述「规律」，诊断还是比较有把握的。如果存在任何的「疑点」，就要警惕患者是否存在 CIT 之外的其他情况，即其他可能引起血小板减少的疾病。 二 CIT 的鉴别诊断 1、EDTA相关假性血小板减少症 EDTA 相关假性血小板减少症，是偶尔「愚弄」临床医生的一种情况。我们抽取血常规的试管是采用EDTA抗凝的，但EDTA可以使某些患者血液中的血小板聚集，从而导致检测数值明显低于实际的血小板计数，即「EDTA相关假性血小板减少」，而患者血小板实际上是正常的。 临床医生遇到这种情况的第一感觉就是「患者好好的，没有一点儿出血的表现，怎么血小板就这么低呢?」，这时将血液标本涂片，镜下观察会见到血小板的数量并不少，但有明显的聚集现象，从而提示诊断。确定诊断的方法，是送检枸橼酸钠抗凝的标本，如果更换抗凝剂后检测血小板正常，就可以诊断 EDTA 相关假性血小板减少症了，患者的血小板计数是完全正常的，不用干预。 2、骨髓转移癌 骨髓转移癌是肿瘤血行播散的结果，以乳腺癌和肺癌等常见。肿瘤细胞浸润骨髓造血的「沃土」，导致血细胞减少，除了血小板减少外，还常常伴随有贫血。骨髓转移癌的确诊依靠骨髓涂片或活检见到成团的癌细胞。 有时，在肿瘤患者的外周血涂片中见到了幼稚红细胞或幼稚粒细胞，也要考虑骨髓转移癌，其形成的原因，是肿瘤细胞骨髓浸润以后，破坏了骨髓的屏障，使骨髓中未成熟的血细胞提前释放到外周血，有人甚至说幼红/幼粒细胞血症是骨髓转移癌的特征。 骨髓转移癌代表着肿瘤的广泛播散，一般没有特别有效的治疗手段，以对症支持、必要的成分输血治疗为主，就像地里面长满了杂草，促造血的细胞因子再怎么「催」，作为庄稼的血细胞也很难见到明显的起色。而此时的化疗，即便能够进行，也要倍加小心，因为骨髓的代偿能力已经很差了，化疗后的血细胞减少会更加严重。 3、弥散性血管内凝血(DIC) 肿瘤的广泛播散和组织浸润，会激活凝血系统，导致 DIC，即弥散性血管内凝血，这在胃腺癌和胰腺癌中比较常见。DIC 会进一步消耗血小板，导致患者出现难以纠正的血小板减少。DIC 的特征之一是凝血功能异常，所以，如果肿瘤患者在血小板减少的同时，出现了凝血的异常(尤其是D-Dimer和FDP升高，纤维蛋白原下降)，就要警惕DIC了。 DIC 的诊断，要求有基础疾病(肿瘤，尤其是分期晚的肿瘤)、出血表现(常常是穿刺部位的出血、瘀斑)和实验室检查的异常(具备血小板减少、PT 或 APTT 延长、D-Dimer 升高等指标中的三项)。DIC 实际上是肿瘤晚期并发症，原发疾病不能控制的话，对于 DIC 也常常无能为力。DIC 的血小板减少是消耗过多导致的，骨髓中可以见到巨核细胞代偿增生的表现，不论是输注血小板还是应用促血小板生长因子，效果都不理想。 除了肿瘤的广泛播散外，感染也可以引发DIC，而肿瘤患者免疫缺陷、化疗后合并感染是比较常见的，这进一步增加了肿瘤患者DIC诊断与处理的难度。 4、脾功能亢进 脾脏肿大，大量的血小板在脾脏潴留、消耗，导致患者血小板的减少。肿瘤患者脾功能亢进多见于肝炎后肝硬化继发肝癌的患者，诊断包括脾大、血小板减少和骨髓巨核细胞代偿增生三条依据。治疗上主要是脾切除或脾脏栓塞，内科治疗再次显示出无能为力的遗憾。 5、免疫性血小板减少性紫癜(ITP) ITP 在肿瘤患者中也是比较常见的。ITP 的特点是，除了血小板的减少以外，白细胞、血红蛋白以及凝血功能一般是正常的，即便患者的血小板处于比较低的水平，出血表现也往往不明显。ITP 的发病，是体内产生了针对血小板的自身抗体，导致了血小板在脾脏等部位的过多消耗。 […]

  胰腺癌，常常被称为万癌之王，因为大多数胰腺癌发现的时候，就已经是局部晚期或者全身转移，失去了手术机会，生存期往往不足1年。 但是，胆道系统恶性肿瘤（胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等），事实上是更可怕的癌症。超过90%的患者，发现的时候已经失去了手术机会（也就是失去了治愈的可能性），一线化疗方案主要是包含吉西他滨的双药方案，有效率不足30%，中位生存时间大约在6-8个月。 PD-1抗体用于胆管癌，PD-L1阳性或者MSI阳性的患者，也已经显示了初步的疗效。一项纳入24名胆管癌患者的小规模临床试验，提示有效率为17%，控制率为34%。是近年来寄予厚望的一个重大突破。 此外，不少胆道系统恶性肿瘤患者都高表达EGFR、HER2或者FGFR，因此最近几年针对这些靶点的靶向药、以及免疫细胞治疗CAR-T技术，一直在探索中。近日，解放军总医院韩为东教授团队，在权威杂志《clinical cancer research》上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 入组的患者均为EGFR强阳性（50%以上的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，接受白蛋白紫杉醇+环磷酰胺预处理，然后输入中位数为2.65*106/kg的靶向EGFR的CAR-T细胞治疗。一共入组了19位患者，14位为胆管癌患者，5位为胆囊癌患者。详细的信息如下：   1：治疗的安全性 19名患者，有10位患者在接受化疗预处理过程中出现了3-4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。CAR-T细胞回输导致的不良反应，主要包括：2位患者出现了3-4级的发热、寒战，此外皮疹、口腔溃疡、皮肤松解、肠道出血等副作用时有发生，但均为1-2级。1位患者出现了肺水肿，血清中IL-6和CRP也急剧升高，因此高度怀疑是细胞因子释放综合征导致的肺部水肿。主管医生及时地给予IL-6单抗治疗，3周左右，症状逐步缓解。下图展示了CAR-T回输后出现肺水肿（左图）、以及给予IL-6抗体治疗25天后肺水肿消退。   2：治疗的疗效方面 19位患者，17位患者疗效可评价。1位胆管癌患者，肿瘤完全消失，截止目前疗效已经保持了22个月，尚未出现疾病复发。10位患者疾病稳定，疗效保持2.5-15个月不等，中位无疾病进展生存时间为4个月。 此外，该论文的附加材料里。韩教授团队还提供了另外3例情况特殊患者的治疗经过，同样非常精彩。其中1例患者为肝门区的胆管癌，腹腔内广泛转移，无法手术治疗，因此接受了放化疗，放疗结束后肝出现新病灶、腹膜后出现转移淋巴结，疾病进展。患者90%以上的癌细胞表达EGFR，因此入组了该临床试验。但是患者无法耐受化疗，因此未进行化疗预处理，直接回输了2.2*106/kg CAR-T。CAR-T细胞回输6周后复查MRI和PET-CT，发现患者的肿瘤缩小了80%。细胞回输2个月后，血液中已经检测不到CAR-T细胞；主管医生担心患者即将耐药，于是又回输了一次2.1*106/kg CAR-T，疾病一直保持部分缓解的状态，疗效已经维持了8.5个月。该患者出现了严重的皮肤相关副作用。   3：咚咚点评 EGFR并不是一个癌细胞所特有的蛋白质，人体众多表皮、内皮以及上皮细胞均表达EGFR。因此，选择EGFR作为CAR-T的靶点，实属无奈。入组临床试验的病人只能是选那些癌细胞上高表达EGFR，而且最好是绝大多数癌细胞上均高表达EGFR的患者。回输CAR-T的量，相较于血液肿瘤中CAR-T的量偏低，应该也是为了控制副作用。太高剂量的CAR-T，假如猛烈攻击正常上皮，全身各大脏器的副作用将无法耐受。不过，总而言之，这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！   参考文献： Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Patients with EGFR-positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2017 Nov 14. pii: clincanres.0432.2017.

  PARP抑制剂，是一类最近几年风头正劲的靶向药，对携带BRCA、ATM等同源重组修复机制缺陷的肿瘤，尤其有效。 目前已经有三个PARP抑制剂上市：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼，主要用于铂类敏感的卵巢癌的维持治疗（无需要求BRCA突变）、以及BRCA基因突变的乳腺癌等。当然，这些药物主要是欧美和港澳上市，内地尚未正式批准。 除了卵巢癌、乳腺癌，在前列腺癌（携带BRCA、ATM突变的前列腺癌，使用PARP抑制剂，小规模数据提示，有效率高达80%以上）、胰腺癌、肉瘤等多种肿瘤中，也有小规模临床试验，提示了初步的疗效。 此外，PARP抑制剂参与的联合治疗，最近几年也搞得风生水起。今天，为大家汇总一下，目前最热门的几大联合治疗的经验。   PARP抑制剂联合西地尼布：生存期翻倍   2014年10月，柳叶刀肿瘤学杂志公布了一项重磅的二期临床试验的研究结果，关于奥拉帕尼联合西地尼布，对比单独用奥拉帕尼，治疗晚期铂敏感的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 从2011年10月到2013年6月，一共入组了90名患者。46人接受单药的奥拉帕尼治疗，44人接受奥拉帕尼联合西地‍尼布治疗。联合治疗组的无疾病进展生存期明显提高，从9.0个月提高到了17.7个月。   PARP抑制剂联合PI3K抑制剂：疾病控制率76%   PI3K抑制剂，是一类尚属于研发阶段的抗癌新药，其中BKM120是其中进展最顺利、最接近上市的一个。其实，国内不少病友都尝试过这个BKM120，通过临床试验或者其他渠道等，部分病友还是有效的；不过这个药物相对而言，副作用不小。 奥拉帕尼也曾经与BKM120联合过，尝试治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。入组了24名乳腺癌患者，46名卵巢癌患者。其中35名患者，携带胚系BRCA突变。摸索出来的最佳的治疗剂量安排是：BKM120每天50mg+奥拉帕尼 300mg 每天两次。 59名患者疗效可评价：卵巢癌的有效率为29%，乳腺癌的有效率为28%；疾病稳定率近50%。总的疾病控制率76%。客观有效、肿瘤明显缩小的患者，绝大多数为BRCA突变的患者。   PARP抑制剂联合PD-L1抗体：疾病控制率83%   12名卵巢癌、乳腺癌等女性肿瘤患者入组了临床试验，接受PD-L1抗体Durvalumab（10mg/kg，2周1次）联合奥拉帕尼（每天两次，每次300mg）治疗。 2名患者部分缓解，疗效已经分别维持了15个月、11个月；另外还有8位患者疾病稳定超过了4个月——总的疾病控制率高达83%。 事实上，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，国产的百济神州公司也公布过数据：一共入组了38名患者，主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌：16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上（5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌）；1例卵巢癌完全缓解，另外有6例疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率为21.1%，疾病控制率36.8%。   参考文献： [1]Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1207-14 [2]Phase I dose escalation study of […]

导读：1202位患者参与的大型三期临床数据表明：免疫治疗药物Tecentriq +贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于肺癌患者，可以大幅度降低疾病进展和死亡风险，显著提高生存率。   免疫治疗联合疗法，开启新的里程碑，欧耶！   肺癌是全世界发病率最高，同时也是死亡率最高的肿瘤。如果不幸罹患肺癌，意味着在所有不幸的癌症患者中，是比较倒霉的。 不过，幸运的是，肺癌患者可用的药物很多，包括化疗/靶向/免疫治疗药物，至少有十几种。其中，有些药物可以 “治愈”少数患者，比如ALK+的肺癌患者，可以轻轻松松度过八年，参考：《基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？》 这两年，随着免疫治疗药物的兴起，肺癌患者又有了新的选择，尤其是没有基因突变，不能使用靶向药的患者，可以考虑免疫治疗。 昨天，罗氏宣布：其重磅免疫治疗药物——PD-L1抗体Tecentriq +贝伐单抗+化疗，一线用于部分肺癌患者，可以大幅度降低疾病进展和死亡的风险，数据具有显著的统计学和临床意义；因此，罗氏决定向美国FDA和欧洲EMA分享详细的临床数据，希望尽快获得上市申请，造福全球的肺癌患者；详细的临床数据会在12月份公布。 鉴于这个临床数据实在是太震惊，再联合罗氏另外一个新药的利好，罗氏的股价飙升6.6%！     这个临床试验代号IMpower150 是一个全球多中心的大型三期临床试验， 一共招募了 1202位 非鳞的非小细胞肺癌患者 分成三组 A组使用PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+卡铂+紫杉醇 B组使用PD-L1抗体Tecentriq +卡铂+紫杉醇 C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。     除了显著延长PFS，初步的临床观察数据提示：PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+化疗的三联疗法，还可以显著的延长生存期，具体的生存期的临床数据到2018年上半年才能成熟。 在副作用方面，临床数据显示，这种三联疗组合疗法的副作用可控，临床观察到的副作用都是已知的，没有发现不可控的新的副作用。   肺癌一线治疗：免疫疗法有成功也有失败   对于肺癌的一线治疗，罗氏的这个三联疗法肯定是成功了，估计获批也只是时间问题。 其实，FDA早就批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda单药一线用于PD-L1强阳性的肺癌患者，有效率44.6%，而化疗组只有27.8%；也批准了Keytruda联合化疗一线用于肺癌患者，不要求PD-L1表达，有效率55%，而化疗组只有29%。详情参考：《千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！》以及《全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！》。 不过，并不是所有的PD-1/PD-L1抗体药物一线治疗肺癌都能成功，下面两家药厂就比较惨了： BMS的Opdivo一线用于PD-L1阳性的肺癌患者，有效率只有26%，而化疗组高达33%，Opdivo失败了，跟化疗组没有差别。参考：《权威发布：PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌，失败了！》 阿斯利康的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能也失败了，跟化疗相比，这种联合疗法的PFS并没有提高，详情参考：《PD-L1抗体Imfinzi组合疗法一线用于肺癌，失败了？？？》     对于肺癌的一线治疗，有些免疫治疗药物（Keytruda和Tecentriq）成功了，而有些免疫治疗药物（Opdivo和Imfinzi）失败了，我们还不能确定是药物的原因还是临床设计或者其它的原因，拭目以待！   参考资料：  https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-11-20.htm 

  PD-1抑制剂的本意，就是解除肿瘤组织对抗癌免疫反应的抵抗和阻挠。但是，与此同时，PD-1抑制剂，也间接地提高了病友全身的免疫反应的强度。有一些擦枪走火的免疫反应，是针对正常细胞、正常组织和正常器官的，这些“有害”的免疫反应在应用PD-1抑制剂后，也被增强了，因此就会导致一系列的副作用——免疫性炎症。 最常见的免疫性炎症就‍是甲状腺疾病（甲亢、甲减）、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎等。除此之外，最近又有学者系统性地研究了PD-1抑制剂导致的风湿免疫性疾病。 法国的Thierry Schaeverbeke教授团队前瞻性地治疗、随访和观察了524位接受PD-1抑制剂治疗的晚期癌症患者，汇总了其中发生PD-1抑制剂相关的风湿免疫性疾病患者的临床特征。 从2015年9月到2017年5月，累计观察了524位患者，癌种主要是恶性黑色素瘤（239位）、肺癌（129位）、肾癌（71位）、头颈部肿瘤、消化道肿瘤等；337位患者接受的是PD-1抗体（K药或O药），70位患者接受的是PD-L1抗体，其他患者接受的是PD-1抑制剂联合治疗。 累计有35位（6.6%）患者出现了PD-1抑制剂相关的肌肉关节症状，被建议转诊至风湿免疫科的专家处进一‍步诊治，其中有2位患者是开始PD-1抑制剂治疗前就患有风湿免疫性疾病（这类病人其实是不适合接受免疫治疗的）。从用药到出现相关的症状，平均是70天。这35位患者包括：16位恶性黑色素瘤患者，13位肺癌患者、5位肾癌患者以及1位Merkel癌患者，从比例分布上大概可以推测，PD-1抑制剂导致的风湿免疫性疾病和癌肿似乎关系不大。最常见的症状是关节肿痛（只是关节痛，没有红肿，不一定是风湿免疫病）、背痛等。7位患者非常类似类风湿性关节炎、11位患者类似风湿性多肌痛、2位患者表现得像是银屑病性关节炎；此外，还有15位患者并没有检测到明显的风湿性炎症——因此，严格地讲，PD-1抑制剂导致的风湿免疫病，发生率大概只有3%-4%。 治疗上，如果相关的检测发现患者的确有风湿性的炎症，就根据疾病严重程度，选择口服或者静脉的糖皮质激素，一小部分患者还接受了霉纷酸脂等免疫抑制剂的治疗；如果患者没有明确的风湿性炎症，那么治疗上主要是依靠止痛药处理。 524位患者中，472位患者疗效可评价，总体控制率为52.5%：31位（6.6%）患者肿瘤完全消失、84位（17.8%）患者肿瘤明显缩小达到部分缓解，另外还有133位（28.2%）患者疾病稳定。那些合并风湿免疫性副作用的患者，相比于没有副作用的患者，疾病控制率更高（85.7% vs 35.7%）；合并风湿免疫性副作用的患者，总体的有效率也相当高，40%。 参考文献： [1]Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer—clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2017;0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212257 [2]Topalian SL, Hodi FS, Brahmer Jr, et al. Safety, activity, and immune correlates of antipd-1 antibody […]

  在制药界，沙利度胺，绝对是一个如雷贯耳的名字。这个药物的背后，是一个绵延一个甲子的传奇故事。 上个世纪五十年代，诺华公司（当时还不叫这个名字）率先合成了沙利度胺，本意是作为一种抗生素，结果体外试验发现这个药完全没有消炎的效果。因此，打算把这个药抛弃。 一家德国的药企（Chemie Grünenthal）在一个偶然的机会中，发现这个化合物具有镇静催眠、以及止吐的功能，因此接手了这个化合物的后期开发。当时全世界都没有像样的药品监管机构，未经大规模严谨的科学观测和临床试验，这个药物就在1957年正式上市。由于这个药物止吐功能的确比较强大，一时间风靡欧洲大陆，甚至远销非洲、澳洲和拉丁美洲。 但是，这个药进入美国市场，却遇到了不小的麻烦。当时美国的食品药品监督管理局（FDA）刚刚成立不久，其实也没啥审批药品的可靠经验。一位经受这个药品的刚刚入职不久的职员，名叫弗兰西斯·凯尔西（记住这个名字，这个人日后是美国的民族英雄），她发现沙利度胺完全没有用于人体的数据，为何就可以上市。她觉得毕竟人和动物不一样，不能单凭动物试验的数据，就批准一个药物上市。她觉得应该谨慎小心一些为妙，因此迟迟不愿为这个药品放行；尤其是该药物当时被大规模用于孕妇的止吐，孕妇和胎儿是最脆弱的人群，更应该小心。因此，即便商业公司和部分政客不断施压，凯尔西我行我素。 1962年，凯尔西因阻止反应停进入国内成为美国英雄，被肯尼迪总统授予杰出联邦公民总统奖。   不久，澳洲的产科医生在《柳叶刀》发文，报道沙利度胺可以导致婴儿畸形，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足——也就是闻名中外的“海豹胎”。一石激起千层浪，很快沙利度胺被紧急撤市，并在很长一段时间里销声匿迹。而且，也正是由于这一次重大的事故，欧美各国开始修改法律，同时加强了FDA对拟上市新药的监管。 可以说，全球对药品上市的科学、严格监管的历史，就是从沙利度胺这个事件作为转折点而逐渐完善起来的。 上世纪八九十年代，世界各地的科学家又重新研究起沙利度胺，发现这个药对麻风病、以及血癌——多发性骨髓瘤，效果显著。 ‍ 1998年，沙利度胺被批准用于治疗麻风结节性红斑；2006年，该药物被批准用于多发性骨髓瘤。沉寂三十多年，沙利度胺又卷土归来！ 沙利度胺，以及随后改进版——来那度胺，被广泛用于包括多发性骨髓瘤在内的多种血液系统肿瘤，并且被肝细胞肝癌等几种实体瘤患者所采用。 近日，距离沙利度胺第一次上市（1957年）整整60年后，中国的医学家用严谨、科学的多中心、三‍期临床试验，首次证实，这个药物的确是一个非常棒的止吐药；尤其是用于预防化疗药导致的恶心、呕吐；只不过，不可用于孕妇。 2017年8月30日，肿瘤学顶尖杂志《JCO》率先在线发表了这项三期临床试验的结果。入组的是656名既往未接受过化疗，拟接受高致吐性化疗（含顺铂方案或表柔比星/多柔比星≥50mg/m2+环磷酰胺方案）的恶性肿瘤患者。分成两组，实验组接受沙利度胺+帕洛诺司琼+地塞米松三联止吐；对照组，接受安慰剂+帕洛诺司琼+地塞米松止吐。 与对照组相比，沙利度胺的加入，延迟呕吐的完全缓解率从61.7%提高到了76.9%，也就是说让免于呕吐的患者增加了15%；总的呕吐完全缓解率，也从53%提高到了61%。沙利度胺的加入，恶心和厌食，也明显得到了改善——化疗导致的恶心、呕吐是不少病友对化疗恐惧和不愿意配合的主要原因之一，有了更好的止吐方案，对于提高患者的依从性，从而间接地提高生存期，至关重要。沙利度胺本身的副作用主要是：镇静、头晕和便秘。 虽然目前已经有不少高级的止吐药，比如奥氮平、阿瑞匹坦等，但是沙利度胺便宜呀。因此，有理由相信，这个药物用于化疗病人的止吐，未来或许是一个很不错的选择。   参考文献： [1]Efficacy of Thalidomide in Preventing Delayed Nausea and Vomiting Induced by Highly Emetogenic Chemotherapy: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial (CLOG1302 study). J Clin Oncol 35:3558-3565 [2]Sommariva S, Pongiglione B, Tarricone R:Impact of […]

  前不久，咚咚肿瘤科做了个咚咚医生的线上问诊统计，结果很有意思：在所有线上问诊的问题中，关于肿瘤患者饮食的问题高居前三甲。这些问题通常是：     “香菜医生，饮食上有什么需要忌口的吗？” “萝卜医生，我想吃点保健品补一补，会不会让癌细胞进展？” “黎功主任，肝癌是不是不能吃‘发物’呀？” ……   以上问题都让医生哭笑不得。今天，我们就来和大家谈一谈关于肿瘤患者的饮食指南，给大家聊聊怎么样科学的用好饮食这个武器击退癌症。   抗癌真的需要忌口，但不是我们想的“忌口”   肿瘤患者在日常生活中最常见的烦恼就是“忌口”，各类理由可以说五花八门。 有人觉得肿瘤生长需要营养，补充营养会加速肿瘤的生长。甚至因此产生了限制患者饮食，“饿死癌细胞”的错误做法。 有人因各种“发物”传言，拒绝食用各类鸡鸭鱼牛羊肉、鸡蛋等食物，觉得发物会导致肿瘤的进展。 事实上，这是我们日常生活中对“发物”的误解：现在医学中，发物指的是会导致过敏性皮疹或其他过敏情况加剧的食物。这类食物多含组胺，摄入含组胺的食物数量越多，就越容易加重过敏。但这与加剧肿瘤生长是风马牛不相及的。 除了这些，还有各种各样“奇葩”的民间偏方：癞蛤蟆煮鸡蛋、各类不知名的民间草药、更有甚者笃信牛羊粪泡水可以抗癌…… 事实上，对肿瘤患者而言，优质的日常饮食，是击败癌症一个非常重要的武器。美国营养学会（ASPEN）在对肿瘤患者营养支持治疗指南中提到：无证据表明营养支持能促进肿瘤的生长。 不仅如此，在临床实践中，针对肿瘤患者充分的营养支持，不仅不会促进肿瘤生长，保持积极的身体状态还能极大提升抗癌的效率，甚至提升生存期。这一点在免疫治疗（PD-1抑制剂）中尤其明显，良好的身体状态能极大提高PD-1抑制剂的有效率及无进展生存期。 那么，在肿瘤患者的日常饮食中，到底什么是真正需要忌口的东西呢？   1：肿瘤患者需要“忌口”烟酒 吸烟与饮酒是明确的一级致癌物，过度烟酒会导致患癌概率大幅提升。不仅如此，在临床治疗中我们发现，烟酒的摄入会导致癌细胞发展、转移的速度相对增快，导致生存期降低。因此，肿瘤患者在治疗中最好避免烟酒的摄入。 与饮酒存在明确联系的癌症：肠癌、乳腺癌、口腔癌、食道癌、喉癌、肝癌。   2：肿瘤患者不适合过度辛辣、过度油腻、过烫等不健康饮食 无论是已经完全治愈的肿瘤患者，或是仍在与肿瘤进行斗争的患友们，甚至是正常的健康人群，都应该选择健康合理的生活方式。 在日常生活期间（非治疗期间），肿瘤患者没有严格禁忌的饮食，不健康的饮食习惯应该尽量避免。尽量避免饮酒、尽量避免过度辛辣食物、尽量避免暴饮暴食。 此外，除了刚刚提到的烟酒，已经被明确列为致癌物的食物（如烟熏烧烤的食物、腌制食品等），也尽量少吃或不吃。 对于处于治疗期的肿瘤患者，则由于治疗药物的原因存在饮食上的绝对禁忌。化疗期间，肿瘤患者需要避免辛辣刺激食物，也不能喝酒。这些食物容易导致胃肠道不适，在化疗期间，肿瘤患者的胃肠道由于药物原因比较脆弱。 此外，一些容易加重呕吐与导致腹泻的食物也尽量避免：例如香蕉、核桃等含油脂较多的坚果类、贝壳虾蟹等海鲜类，这些容易导致腹泻的食物建议少量或者避免。 对于服用靶向药的患者，不同的靶向药有不同的禁忌，需要仔细阅读说明书或在咚咚问诊平台中咨询医生确定禁忌食物。但大部分靶向药都有一个绝对禁忌的食物：西柚（葡萄柚）。西柚中含有的呋喃香豆素会影响大部分口服药物的代谢，使其不能及时被排出体外，药物长时间停留在血液系统中剂量过高，引起严重的副作用。   3：肿瘤患者应忌口各类奇葩“民间偏方” 由于部分肿瘤在现代医学中尚未完全攻克，对于肿瘤这类疾病出现了五花八门的“民间偏方”。其中一些偏方看起来像模像样，另一些看起来完全荒诞不羁。对于这类偏方，患友们应该采取的态度是：拒绝任何未经现代医学确认的药物。 很多民间偏方打着“纯天然”，“无毒无害”的名头在患者间招摇撞骗，殊不知大部分肝肾损伤都是由这些未经医学确认的“民间偏方”导致的。举个例子，2017年10月18日，国际权威杂志《science translational medicine》发表的文章指出：含有马铃兜酸的中草药，可能会导致肝癌的发生。详见：中草药不要乱吃：可能致癌，还好几种！ 此外，更多奇葩偏方是一些匪夷所思的各类动植物或奇葩的治疗方法。关于这些奇葩方案随口就能说出很多：癞蛤蟆煮鸡蛋、雄性猕猴桃根、符水、牛羊粪便泡水等等……这些东西含有的异种蛋白与细菌、微生物等会导致肿瘤患者出现食物中毒、肝肾损伤等问题，导致肿瘤进展。 另外，更是有一些“神秘主义”的抗癌方式，毒害着患友们的健康。徐婷的故事我们真的不希望在患友身上重演。详见：徐婷之死：一场伪科学的谋杀案   4：肿瘤患者应尽量避免各类“保健品” 肿瘤保健品是患者和家属们除了抗癌药物以外最关注的部分。事实上，市面上绝大多数的各类保健品都不具备抗癌效力。部分保健品甚至对人体存在危害，如前不久国家食品药品监督局对冬虫夏早做出警示：冬虫夏草可能存在重金属超标的问题，可能对人体造成潜在危害。而权威杂志也对冬虫夏草的抗癌效力进行了研究，最终得出结论冬虫夏草不具备抗癌效力。 肿瘤患者应该服用的正确的抗癌辅助品，应该是一些辅助抗癌的营养补充剂。其成分也比较简单，例如蛋白质、氨基酸、脂肪、脂肪酸、维生素等等一系列营养剂的综合补充物。例如安素、速愈素、蛋白粉等等，此外，还包括一些肿瘤患者常用的肠内营养剂，例如能全力、代文等等。一般可以根据患者的状态来酌情服用。这些营养补充剂的价格通常相对各类保健品更便宜，而且也不会吹嘘具备强效的抗癌功能，部分营养剂在医院内就能开到。 做到这些饮食攻略，肿瘤患者就能科学用好饮食这个武器，击退癌症！

2017美国癌症免疫协会年会本月在美国召开，其摘要已经公布。摘要中一位三阴乳腺癌的案例展示引起了我们的注意，这位患者病程长达30多年，从早期到转移，多次复发，用过不同的治疗方法，包括手术、放化疗、免疫抑制剂等。 一波三折的治疗 一位48岁女性在2013年入组了atezolizumab（已上市PD-L1抑制剂Tecentriq）的Ia期临床试验。 1986年，患者首次诊断为早期三阴乳腺癌，随后进行了手术和放疗。 之后，患者又出现过两次局部复发，采用了手术和辅助化疗。 2009年，患者被诊断为转移性三阴乳腺癌，随后使用卡培他滨和GCI（吉西他滨-卡铂-依尼帕尼）、放疗以及一种处在试验期的疫苗。 2013年，患者入组为期一年的atezolizumab临床试验。   在这一年atezolizumab的使用中，患者肿瘤达到部分缓解（肿瘤缩小在>30%）、随后出现假性进展（肿瘤先增大后缩小）后又恢复到部分缓解。然而患者停止治疗1年后，疾病再次进展，此时患者重新启用PD-L1，取得完全缓解！ 在这一让人惊喜的缓解之后，研究者在2008年-2015年期间通过免疫组化、RNA和DNA测序观察了患者身上的10个肿瘤组织。 研究发现 肿瘤免疫微环境标志物 使用卡培他滨后，肿瘤免疫微环境标志物，包括CD8、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和PD-L1升高，并且在GCI化疗和放疗以及在使用atezolizumab的假进展之后仍然保持高表达。 患者atezolizumab停药一年后复发时，研究者观察到肿瘤微环境生物标志物表达减少，尤其是PD-L1表达。免疫相关的RNA特征（T细胞和B细胞，细胞毒性和抗原呈递）证实了这一发现。   血管生成 血管生成方面在不同时间段表现不同，在早期时最高，在卡培他滨使用后期较低，在GCI方案使用前升高，使用atezolizumab出现假进展时降到最低，atezolizumab停药后复发时升高。   浸润情况 治疗早期时，浸润情况达到最高，但随着时间推进持续降低。三阴乳癌的亚组分型证实了肿瘤免疫微环境从细胞雄激素受体（LAR）转向基底样免疫抑制（BLIS）型，然后在使用卡培他滨以及假进展后又转向基底样免疫激活（BLIA）型的进化过程，最后在atezolizumab停药复发后又逆转为基底样免疫抑制（BLIS）。   基因突变 基因层面显示了可能的驱动基因突变发生在RB1和TP53。MYC扩增随着时间逐渐缺失，可能与浸润衰退相关。放疗后，亚克隆体细胞突变达到峰值，在使用atezolizumab后未检测到。   肿瘤突变负荷 肿瘤突变负荷在放疗后达到最高，在假进展后降到最低。   免疫疗法在转移三阴乳癌的方向：联用+一线   这篇案例中，肿瘤免疫微环境中免疫、基质以及基因生物标志物在使用不同疗法过程中都显示了可塑性。这些发现提示：肿瘤免疫微环境柔韧可变，可塑性高，可以有目的的进行调控以增强免疫疗法效果。   目前，转移性三阴乳癌的治疗方式很有限，PD-L1抑制剂atezolizumab已经显示出了临床活性，这与高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及PD-L1表达相关。我们搜集了目前正在进行的三阴乳癌的免疫抑制剂临床试验，可以发现目前联用疗法居多，而且使用时间提早到一线。期待更好的数据呈现。 靶点/通路 药物 临床试验名称 入组患者 PD-1+IDO Keytruda+  Epacadostat I/II期 二线 PD-1+化疗 Keytruda+艾日布林 Ib/II期 一线 PD-1+化疗 Keytruda+白蛋白紫杉醇 或K+吉西他滨/卡铂 或K+紫杉醇 III期 一线 PD-L1+化疗 Tecentriq+白蛋白紫杉醇 III期 一线 […]

  PD-1联合化疗，已经在多种肿瘤中显示出了不俗的疗效，成为不少病友的新选择。 PD-1抗体联合化疗，已经成为没有驱动基因突变的、晚期非鳞非小细胞肺癌的首选治疗，获得美国FDA正式批准上市。相比于单纯的化疗，PD-1联合化疗的有效率更高（29%提高到55%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.9个月延长到13个月），具体详见：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 此外，PD-1抗体联合化疗用于晚期胃癌、肠癌也取得了初步的疗效。PD-1抗体O药联合化疗用于胃癌的有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%；而PD-1抗体K药联合化疗用于胃癌，有效率60%，疾病控制率92%（详见：PD-1联合化疗:10人肿瘤完全消失（共38人）！）。而在一项30人参与的晚期肠癌临床试验中，PD-1抗体K药联合化疗，疾病控制率高达100%。 这一系列证据提示：化疗不仅可以和PD-1抑制剂联合使用，而且似乎可以发挥协同作用，让彼此的疗效提高，让患者的生存期延长。但是，到底化疗和PD-1抑制剂联合的最佳给药方式、给药剂量、时间间隔等问题，目前依然是颇多争议的。 近期，约翰霍普金斯大学的专家，以恶性程度极高的脑胶质母细胞瘤为模型，通过严谨而精致的体‍外试验，初步证实：肿瘤局部化疗，然后联合PD-1抗体；相比于静脉全身化疗，联合PD-1抗体，可以更大程度的提高PD-1抗体的有效率、延长生存期。 研究人员，将胶质母细胞瘤的小鼠分成两组，两组都接受PD-1抗体治疗，剂量相同。不同的是，一组接受全身化疗，使用腹部注射的方式给药，每周注射三次；另外一组接受的是局部化疗，将覆有药物的晶片放入脑中，让药物可以持续释放一周左右的时间。所用的化疗药，都是治疗脑胶质母细胞瘤有效的化疗药卡莫司汀或者替莫唑胺。 治疗一段时间以后，研究人员采集小鼠全身各大免疫器官以及肿瘤组织标本，进行深入的免疫学分析。他们发现了一个重大的结论：全身化疗组的小鼠，各大免疫器官以及肿瘤组织中的免疫细胞是减少的；而局部化疗组，肿瘤组织中的成熟的巨噬细胞、浸润的淋巴细胞都是增多的——也就是说，全身大剂量化疗可能会导致骨髓抑制，导致抗癌免疫细胞减少；而局部缓慢释放的化疗，可以让癌细胞温和死亡，释放抗原，吸引免疫细胞进入肿瘤病灶中，从而提高抗癌免疫。 生存分析，两组小鼠的100天时的存活率也很有差异，单独使用PD-1抗体组，40%存活；全身化疗联合PD-1抗体组，50%存活；而局部化疗联合PD-1抗体组，80%存活。 对于存活的小鼠，科学家又干了一个“丧心病狂”的试验：给这些小鼠的脑子里移植和原来一样的癌细胞。全身化疗联合PD-1抗体组，小鼠大面积死亡；而局部化疗联合PD-1抗体组，大部分小鼠的免疫系统保持了“记忆性”，对移植进来的和原来一样的癌细胞发动了猛烈的免疫攻击，较好地控制住了病情、继续存活。 此外，局部化疗联合PD-1抗体，先化疗还是先PD-1抗体，精细的研究发现，其实差别不大。看来，给药的方式和给药的部位，更重要。未来，在病人身上，是不是可以通过介入或者术中化疗等局部化疗的方式，进一步提高PD-1抑制剂的疗效，还是未知数；但这个想法，值得探索，值得期待！ 参考文献： Mathios D, Kim J E, Mangraviti A, et al. Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(370): 370ra180-370ra180.

  昨天，美国FDA正式批准由美国排名第二的癌症中心（纽约纪念斯隆卡特琳癌症中心，MSK）的科学家开发的二代测序技术，用于肿瘤的基因检测和分子分型。该技术平台的准确度高达99%以上，同时检测MSI等新型的免疫疗效预测指标准确度高达92%以上，而检测的丰度极限大约在2%-5%——总体而言，这款二代测序套餐，是一个划时代的创举。 MSK研发的这个二代测序平台，包含了468个基因，可以全面分析各种各样的遗传改变，比如点突变、拷贝数变异、甲基化异常以及基因重排等。今年5月，《自然医学》杂志层报道MSK的科学家用该技术平台1033‍6名晚期癌症患者的10945例肿瘤样本，进行深度分析的最终结果——36.7%的患者，都能根据该技术平台检测到的相关突变，找到匹配的靶向药或者免疫新药。 然而，反观国内外，尤其是国内，依然有不少医生或者病友喜欢“盲试”靶向药。不分青红皂白，自己“随意”选择和搭配一个靶向药；或者像无头苍蝇一样，试一试这个药，再试一试那个药，最后实在不行了，那就试一试PD-1抗体……这种病急乱投医的行为，其实和求助跳大神、拍打拉筋、放血疗法的巫医，没有本质区别。 近期，两大权威杂志再次证实，盲试靶向药在绝大多数时候下，没有好处。 上周，《柳叶刀肿瘤学》发布了三期临床试验结果，1501名IB-IIIA期的可手术切除的非小细胞肺癌患者，1:1随机分成两组，一组接受标准的术后辅助化疗（铂类+吉西他滨/长春瑞滨/多西他赛/培美曲塞，具体联合哪个，由主管医生自由选择），另外一组接受贝伐（15mg/kg，剂量已经不小了）+标准的术后辅助化疗。中位随访50.3个月，前者的中位生存时间尚未达到，后者的中位生存时间为85.8个月；两组的生存期没有统计学差异。而贝伐的加入，副作用明显增加，不良反应发生率从67%提高到了83%——对于可手术的IB-IIIA患者，在标准化疗基础上，盲目地加上靶向药贝伐单抗，不能延长生存期，而且副作用增加了，而且还贵！ 无独有偶，今年7月率先在线发表的JAMA肿瘤学杂志发表了另外一项国际多中心的三期临床试验。不可手术切除的食管癌患者，在标准的同步放化疗方案的基础上，加上靶向药EGFR单抗（爱必妥，国内的病友更喜欢用的是泰欣生、尼妥珠单抗），生存期同样没有延长。入组了344名患者，1:1分成两组，一组接受单纯的同步放化疗，一组接受同步放化疗再加靶向药爱必妥，中位随访18.6个月。两组的疾病复发率、疾病控制率、2年生存率都没有统计学差异。而爱必妥的加入，痤疮样皮疹、消化道不适等副作用，成倍增加。 ‍ 再一次提醒各位病友，靶向药也是药，是药三分毒。在没有充分证据的情况下，盲试靶向药，大概率适得其反，不仅疗效没有体现，而且徒增副作用和经济开支。三思而后行呀！   参考文献： [1]Adjuvant chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov 9. pii: S1470-2045(17)30691-5. [2]Effect of the Addition of Cetuximab to Paclitaxel, Cisplatin, and Radiation Therapy for Patients With Esophageal […]

  几乎所有的肿瘤病友，都或多或少接触过、听说过那些得了癌症依然长期生存的正能量的故事。萝卜医生甚至还见过晚期癌症患者，未接受任何西医、中医治疗（因为太穷，放弃治疗），自动康复的极端案例。 但是，这样的幸运儿毕竟是少数。对于胰腺癌、肝癌、胃癌等恶性程度非常高的肿瘤，整体的5年生存率都低于30%，甚至是20%。 但是，即便是“万癌之王”——胰腺癌，也有极少数患者（低于5%，甚至有的统计是低于1%）可以超长期生存——自诊断癌症以后，生存超过10年甚至更久。 凭啥，绝大多数病友一两年内就去世了，中位生存期只有八九个月；而另外极少数病人却可以生存超过10年，根本的区别是什么？这是一个困扰广大病友和学术界多年的难题。“那些超级幸运儿”，难道是因为祖上积德？难道是因为他们接受了某种独到的治疗？难道是因为菩萨显灵？……近日，世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅研究论文，部分揭开了谜底。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的胰腺癌志愿者；另外又找了68位与这82位“超长生存者”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，这68位普通病友的中位总生存期只有9.6个月（这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平）。然后，他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别，他们发现了如下几点： 1： “超长生存者”肿瘤组织中包含更多的细胞毒性T细胞（相比于普通病友多3倍）、成熟的巨噬细胞；更少的CD4+ T细胞。同时这些细胞毒性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力（相比于普通病友多12倍），而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果，初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度，可能与患者的生存期有关系。 2：要有免疫反应的前提，就是要有合适的抗原；近年来，相关的研究提示，肿瘤基因突变导致的异常蛋白，最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原。这类抗原就是所谓的新生抗原（neoantigen）。因此，科学家又对这两组病人（“超长生存者”VS普通对照病人）的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现：的确，超长生存者具有更多的新生抗原。此外，他们还发现，决定一个患者生存期长短的因素，不仅仅是新生抗原的数量多少，更重要的是质量的优劣。 3：深入分析提示，那些由于基因随机突变，产生了一个异常的蛋白质，这个异常的蛋白上某些片段，长的和细菌、真菌、病毒等入侵微生物的蛋白质上的特定片段很像的话，这类新生抗原质量很高——道理很简单，人体的免疫系统在与大自然亲密接触的过程中，每天都要遇到各种各样的病原微生物，空气里、喝的水里、以及肠道里，到处都是各种细菌、真菌、病毒，正式由于有免疫系统的存在，我们绝大多数人还保持着健康，身体里天然就储备了不少能对付这些入侵者的免疫细胞和免疫反应机制。如果一个癌细胞由于“失误”，偶然突变出了一个蛋白质，长的和细菌、真菌、病毒上的蛋白质非常像，那免疫系统很有可能就把这些癌细胞当成了入侵的微生物，发动猛烈的抗癌免疫攻击。这群科学家为此还专门开发了一套预测方法，看某个癌细胞上的基因突变，到底能不能产生一个类似于入侵微生物上的抗原。他们用这个办法，又独立分析了另外几百个病人，发现肿瘤病友的癌细胞上携带的“类似于微生物”的新生抗原越多，生存期越长。 4：最后，这群科学家，还发现了一个有趣的现象：部分胰腺癌患者身体里有能攻击CA125这个蛋白质上相应抗原的免疫细胞——27%的超长生存者，体内都有至少一种能对抗CA125的免疫细胞，而普通病友中，这个比例只有6%；未来进一步优化，或许可以用于抗癌。 抗癌免疫反应的强弱，极大程度上影响了患者的生存期；而新生抗原的质量，比新生抗原的数量更重要；针对一些共享的癌症相关抗原，设计特异性的肿瘤疫苗或者经过基因改造后的个性化的免疫细胞，或许是未来抗癌的重要手段。   参考文献： [1]Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. doi:10.1038/nature24462 [2]Verdegaal, E. M. E. et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions. Nature 536, 91–95 (2016).

  携带EGFR敏感突变的患者，目前已经有众多靶向药。第一代靶向药：易瑞沙、特罗凯、凯美钠；第二代：阿法替尼，达克替尼；第三代：奥希替尼（AZD9291，泰瑞沙）；专门为脑转移打造的：AZD3759等。 这类病人目前最大的难题是，如果已经吃了AZD9291这个第三代靶向药，如果耐药以后，到底应该怎么办。咚咚肿瘤科的萝卜医生，其实已经发表了很多科普文章探讨这个问题，以下是有代表性的三篇重磅文章： 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！ 对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 随着AZD9291在国内外的大规模使用，目前已经出现了越来越多的耐药的病友。其中30%左右的病友，是由于EGFR这个基因又发生了新的基因突变，C797S。但是，这个突变来者不善；一个突变，还分顺反两种。 基因突变还有顺反？这是得从“上帝造人”说起——上帝造人的时候，同时创造了男人和女人；从此以后的人类，都是一个爹和一个妈，经过不可描述的羞羞的事，创造出来的。因此，每个人的遗传物质，其实可以分成两份，比如染色体就有46条，各有一半分别来自爸爸和妈妈。EGFR基因也有两个，分别位于来自爸爸的7号染色体上和来自妈妈的7号染色体上。 携带EGFR敏感突变的病友，最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变；而对第一代靶向药耐药，最常见的突变是T790M点突变；这些突变，一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变；要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗，平均10个月后，又耐药了，耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上，也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称为顺式；假如C797S突变发生在了另外一条染色体上，那就是反式。 目前的研究显示，顺式突变更常见。 对于顺式突变，目前还没有特别针对性的办法，之前提到的爱必妥联合ALK抑制剂，brigatinib，至今依然没有来自于病人的成功经验。 而对于反式突变，目前已经有国内外两大研究团队，几乎同时发现：同时使用AZD9291+第一代靶向药，或许可以克服。 吴一龙教授报道了一例43岁男性晚期肺腺癌患者，一开始是EGFR 19缺失突变，接受阿法替尼治疗，部分缓解，疗效维持了12.8个月；再次穿刺活检发现，出现了T790M突变，于是开始吃AZD9291，部分缓解，疗效维持了7.4个月。然后再次出现腹腔淋巴结增大、一般情况恶化。抽血做基因检测，发现该患者又出现了C797S突变，同时为反式突变。于是，又给他安排了AZD9291联合特罗凯的治疗，服药两个月后，肿瘤部分缓解，血液基因检测发现T790M突变和C797S突变消失，但是原有的19外显子缺失突变依然存在。继续服药，3个月的时候，患者胸水增多，疾病进展。再次基因检测，发现患者19外显子缺失突变、T790M突变以及C797S突变都有；而且令人震惊的是，这一回C797S突变变成了顺式突变；随后，患者又换了一个国产的第三代靶向药，无效；最终换成了化疗，一般情况才改善。下图是这位患者在接受AZD9291联合特罗凯治疗前后的CT变化： 近日，澳大利亚的Thomas John教授，也报道了一个非常类似的案例；证实AZD9291联合第一代靶向药（John教授联合的是易瑞沙），对C797S反式突变是有效的（肿瘤明显缩小），但是似乎疗效维持的时间也不长（吴一龙教授的案例里是3个月；John教授的案例里是6周）。   参考文献： [1]Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T, Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006 [2]Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M […]

  癌症免疫治疗的风暴从2014年开始席卷，如今不仅没有停歇，反而愈加热烈。 2017年，可以说是癌症免疫治疗收获的时期。 10月15日，世界肺癌大会在日本横滨举办。大会中更新了PD-1抑制剂最重要的临床试验Keynote-024相关数据，对于PD-L1阳性的患者，PD-1抑制剂可以将他们的平均生存期由化疗的12.4个月提升至30个月。详情可参考文章：数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 前不久，在癌症免疫疗法学会的会议中，PD-1的老牌厂商BMS公布了其另一项重磅临床试验——CA209-003研究中恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1治疗后的长期随访结果。截止发布日期，这个临床研究已经完成了超过5年的患者随访。 通过这个临床数据的分析，我们可以找出到底哪些患者能通过PD-1的治疗，达成临床治愈的目标。   相比传统治疗方式，PD-1抑制剂带来了成倍的五年生存率   本次共纳入了270位进展期癌症患者，其中包括：黑色素瘤107人；肾癌34人；非小细胞肺癌129人。 经过临床试验为期60个月的随访，这部分患者在接受PD-1抑制剂Opdivo治疗后的五年生存率为： 相比传统的治疗方式，经过PD-1抑制剂治疗后的癌症患者五年生存率达成了数倍的提升，这在癌症临床治疗中是一个非常了不起的成绩。 举个大家熟悉的例子，肺癌是目前我国患者人数最多的癌症，同时也是恶性程度最高的癌种之一。过去，经过传统治疗的肺癌患者生存率通常不足一年，而免疫治疗在肺癌中的三年生存率已经达到了30%，五年生存率甚至可达15.6%。在这次世界肺癌大会中，肺癌泰斗级教授吴一龙称“在过去是不敢想象的事情”。同样的例子也在肾癌与黑色素癌中上演了。   参与临床的患者大多经过多线治疗   本次临床试验中，大部分患者都采用过三线或三线以上的治疗方案。 194位患者（79.1%）用药前经历过两种或以上的治疗方案，112位患者（41.5%）用药前经历过三种及以上的治疗方案。 请注意，这并非意味着多线治疗后的患者更适合PD-1抑制剂的使用，而是经过多线治疗后，仍有相当一部分患者对PD-1抑制剂产生了长久的应答。 癌症的临床治疗有这样一个特点：在治疗方案上，越靠后的治疗方案可能起效的可能性越低，起效的持续时间越短。 举个例子，肺腺癌患者一线使用培美曲塞的有效率可达40%左右，但培美曲塞耐药后使用二线的其他化疗方案，有效率就会骤降至20%左右。通常，三线以后的癌症治疗方案都被称为“非标准治疗方案”，也就是这部分患者用药的有效率会变得相应较低。 而PD-1抑制剂在刚刚开启临床试验的情况下，通常只能选择多线治疗后的相关癌症患者完成入组，依然完成了这么优异的成绩。因此，我们有理由相信在一线或二线的治疗中，PD-1抑制剂有更佳的表现。   基础状态较差、肝转移、骨转移的患者长期生存率明显减低   对PD-1抑制剂的运用，很多患者都有这样的认知：PD-1抑制剂这样的秘密武器，一定要把它留到最后再用，好钢用在刀刃上。事实上，通过这次临床试验结果的分析，我们可以明确这个想法并非正确的。 如上图所示，基础状态较差（PS评分较差）、骨转移、肝转移的患者长期生存率明显降低。 因此，对于希望使用PD-1抑制剂的患者而言，在治疗方案的选择中，尽量把PD-1抑制剂作为优先选择的方案可能会获得相对更佳的疗效。   对PD-1抑制剂的应答情况明显影响患者的长期生存率   患者对PD-1抑制剂的应答程度同样是影响长期生存率的一个重要指标。在肺癌的靶向治疗中，有一个非常有趣的现象： 靶向药的耐药时间并不与服用靶向药的病情缓解程度成正比，甚至在某些研究中，还出现了服用靶向药后病情大幅缓解的患者平均有效期不如病情稳定或部分缓解的例子。 在PD-1抑制剂中，这个问题并不存在。通过对临床数据的分析可知：PD-1抑制剂的长期有效率与病情的缓解程度成正比。完全缓解和部分缓解（CR和PR）的患者生存更久（黄色），进展的（PD）患者生存更短（蓝色）。 因此，对于使用PD-1抑制剂疗效较好的患者，也有较大几率获得长期缓解的机会。   副作用越大，获得长期缓解的概率越高   随着咚咚肿瘤科对PD-1抑制剂的持续报道，PD-1抑制剂优异的疗效与相对较低的副作用这两个特点深入人心。但是，在我们对临床试验的数据分析，对于PD-1抑制剂的副作用我们发现了一个非常重要的特点： 副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。 过去，我们有过类似的报道。一些对过往临床试验的分析发现在PD-1抑制剂治疗过程中，恶性黑色素瘤的患者一旦发生白癜风等皮肤方面副反应，有效率相比未发生皮肤副反应的患者更高。基于这个发现，研究者们提出了：PD-1抑制剂的疗效与副作用有正相关的关系。 随着这次临床数据的公布，我们进一步证实了这个猜想： 发生不良反应的患者的ORR明显高于用药期间未发生不良反应的患者，同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害，ORR还会相比进一步提升。 使用PD-1抑制剂副作用大，别担心，你可能会有更好的疗效！ 通过这些临床特点，我们就能更好的分辨出自身的情况是不是更适合PD-1抑制剂的长期使用。

  肿瘤免疫治疗，正从三个维度飞速发展： 首先，新药、新技术层出不穷。CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂、NKTR-214、溶瘤病毒……新型免疫治疗的清单越来越长，带给全世界的患者，越来越多的希望。 其次，肿瘤免疫治疗适用的肿瘤，越来越多。恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、MSI-H的实体瘤等已经正式上市；而鼻咽癌、食管癌、三阴性乳腺癌等实体瘤也不断推出不俗的临床试验数据。 最后，肿瘤免疫治疗适用的场景正在不断前移。从其他治疗都失败、无药可治的晚期癌症患者，到未经其他治疗的晚期患者，到同步放化疗或根治性手术后的没有肉眼可见病灶的患者，甚至提前到了手术前的新辅助治疗阶段。 日前，施贵宝公司宣布了PD-1抗体O药联合/或者不联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，用于局部晚期恶性黑色素瘤患者的新辅助治疗（术前治疗）的结果。一共入组了23名患者，其中11名患者接受的联合治疗，12名患者接受的是单药O药治疗。 联合治疗组，有效率为73%，更重要的是50%的患者实现了病理学完全缓解——什么意思？病人本来有一个病灶，先打了PD-1抗体和CTLA-4抗体，等肿块缩小以后，安排手术，结果有一半病人效果实在是太好了，切出来的组织里已经压根没有癌细胞了。单用O药组，有效率为25%，有效的患者全部实现了病理学完全缓解。 然而，世界上没有免费的午餐。有效率73%，病理学完全缓解率50%的代价，就是73%的患者出现了3级副作用，主要表现为免疫性肌炎、肠炎、甲状腺疾病以及转氨酶升高。因此联合治疗组，早早地就停止招募志愿者了。而单药O药组，3级副作用发生率只有8%。 疗效是肯定的，但是副作用太大，大部分患者无法耐受。或许未来需要适当地缩减剂量或者微调治疗方案（比如，咚咚肿瘤科一直推荐的O药 3mg/kg联合伊匹木 1mg/kg；或许就比 O药 1mg/kg联合伊匹木 3mg/kg；要好一点）——舍不得孩子套不得狼呀！ 无独有偶，近日JCO发布了PD-1抗体K药治疗晚期食管癌的临床试验数据。检测了83名晚期食管癌患者的组织切片，发现其中37名（45%）患者为PD-L1阳性。最终入组了其中23位PD-L1阳性的、绝大多数至少对2套常规治疗方案失败的晚期食管癌患者，‍接受K药治疗，K药的剂量是10mg/kg，2周一次，打满2年（副作用不能耐受或者出现疾病进展，就停止用药）。这个剂量，可是常规剂量的5倍！ 中位随访7个月后，有效率为30%（都是三线、四线治疗的患者了，常规治疗的有效率不会超过10%），中位疗效持续时间为15个月。39%的患者出现了副作用，主要是皮疹、乏力和食欲下降。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/neoadjuvant-nivolumab-ipilimumab-combo-effective-but-toxic-for-melanoma [2]Safety and Antitumor Activity of the Anti–Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol 35