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MSS型KARS型肠癌患者终于等来了免疫治疗的突破!

作者:小D|2018年03月21日| 浏览:4.13万

目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择,而对于95%的微卫星稳定型(MSS)结直肠癌患者来说,单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。

MSI,就是micro satellite instability,微卫星不稳定;dMMR,就是mismatch repair deficiency,DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们,究竟是什么意思呢?其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者,癌细胞由于基因变异,对DNA在复制过程中发生的错误,失去了修补的能力;导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA,一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定,各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好,有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。

在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。

这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者(其中66人接受过多于5种的系统治疗方案)。这些患者中42人(50%)为MSS型,9人(11%)为MSI-L,1人(%)为MSI-H,32人(38%)的MSI情况未知(出于各种原因患者未做MSI检测)。这84名患者中有57人为KRAS突变,25人为KRAS野生型(即未突变),另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁,44%为女性患者。

 

试验设计:

试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。

试验的第二阶段将患者分为两组:A组Cobimetinib服21天停7天(总共59人),B组Cobimetinib服14天停14天(总共21人)。A,B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。

 

试验结果:

截止到2017年9月,中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解,这7人中4人为MSS,1人为MSI-L,另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定,总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。

所有患者的中位总生存率为9.8个月,并有43%的患者生存超过12个月。

对于MSS型的患者来说,中位总生存期为13个月,并有51%的患者总生存期超过12个月!

试验同样对KRAS基因状态做了统计:对于KRAS突变型患者,中位总生存期为9.5个月,而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月,并有43%的患者生存超过12个月。

 

不良反应:

96%的患者出现治疗相关的不良反应,其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹,腹泻,乏力,血肌酸磷酸激酶(CPK)增高为最常见的3/4级副反应(各占5%)。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。

这个试验的关键在于,有43%的患者总生存期超过12个月,而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%老药新用,副作用更小效果更好!)。

正因如此,名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始,目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的,无法切除的,局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。

 

参考文献:

[1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2018;36, (suppl 4S; abstr 560).
[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02788279?term=NCT02788279&rank=1

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