“ 这是一个最坏的时代，也是一个最好的时代。 ” 对于大部分正在阅读本文的肺癌患者而言，这句话可能是生活最真实的写照。 肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症之一。如果不幸罹患肺癌，意味着在所有不幸的癌症患者中，也是比较倒霉的。 但这也是最好的时代：通过基因检测，80%的肺癌患者可以使用靶向药物来控制病情。作为精准打击肿瘤的最佳手段，靶向药极大地延长了肺癌患者的生存期：EGFR19号外显子缺失突变的患者，生存期可达40-50个月；某些ALK基因融合突变的肺癌患者，已经平稳地度过了八年（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。 今天，我们要和大家聊一个执着、努力和一点点幸运的故事。   采访对象：小A（化名） 采访时间：55分钟 小A通过咚咚肿瘤科成功入组临床试验，所用药物是AST2818——国产的三代EGFR抑制剂，各位咚友可将其视作国产版本的AZD9291（奥希替尼）。 目前，AST2818正在进行一期临床试验，根据咚咚获悉的临床效果来看，AST2818的效果及副作用都十分理想，未来我们将进行详细报道。对AST2818感兴趣的咚友可扫描文末二维码进入调查问卷，填写相关信息。如合适，招募人员将及时与您取得联系，根据您家情况助您入组AST2818临床，免费用药治疗！ 注：EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变，在中国，约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。三代EGFR抑制剂AZD9291（奥希替尼）更是肺癌靶向药物中的重大突破，把一半一代EGFR抑制剂耐药患者的生存期，延长近一倍，达到40-50个月，而且已经在国内上市，价格不菲。   虽不幸罹患肺癌 万幸可用靶向药 2013年9月，我在体检中发现右肺中叶占位，随即去上海一家三甲医院进行复查。增强CT显示，右肺中叶有个5公分大的肿块，两肺下叶和胸膜多发小结节，淋巴及纵膈肿大等。为了进一步明确病理，医生安排我住院，接受了一系列检查，包括验血、气管镜、核磁共振、骨扫描，还做了肺穿刺。最终我被确诊为低分化非小细胞腺癌，所幸基因检测结果为EGFR阳性，21号外显子L858R突变。 刚开始得知自己得了癌症时，除了震惊、害怕、恐惧之外，完全不知道自己应该做什么，整天处于懵懵懂懂的状态。当时，医生根据基因检测结果，给了两个治疗方案让我选择：化疗或者靶向。我一直害怕化疗，就选择了靶向，又从医生推荐的三种靶向药里选了一个中间价位的靶向药，其实就是易瑞沙。 有了药，就每天吃呗。易瑞沙效果真的很好，让我维持了近两年时间，肿瘤也缩小到不到2cm。这期间我的身体状态也很好，看起来完全跟正常人一样。所以有时候我就在胡思乱想：要是每位癌症患者，都有这样的药吃着，肿瘤也就不可怕了。   靶向药物终耐药 经波折化疗起效 靶向药，终归还是会耐药。2015年7月，影像检测显示肿瘤有点饱满；9月份，肿瘤就增大到将近3cm了，没办法，易瑞沙耐药终于还是来了！ 在此期间，我一刻没有停止学习相关的医学知识，也初次接触到咚咚肿瘤科，了解了许多抗癌资讯，知道了临床试验等等。其实医生一般不会帮病人做决定，常常问患者：你打算怎么办？如果患者自己一无所知，根本无法为自己做出正确的决策，也无法寻找新的治疗办法，所以我坚持学习、了解临床知识，我必须自己对自己负责。同时，我的家人和朋友也给了我非常多的支持，帮我一起搜索资料、找方案等。我知道我们的努力肯定会有回报。 易瑞沙耐药后，当时我想参加阿斯利康的AZD9291的临床试验，也为此做了穿刺，但是因为某些原因，最终没能入组。我非常失望，但我不想放弃，要求再做基因检测，发现了T790M突变，这时我明白自己的耐药机制了，本来只是是21外显子突变，现在多了个20外显子，又多了一个突变。 就这样拖到2015年底，临床试验未能入组、易瑞沙又耐药了。无奈之下，思来想去，我最终决定听医生的话，先去化疗。化疗差不多进行了一年左右，医生让我在化疗期间继续服用易瑞沙，我理解这相当于双管齐下吧。含铂的双药化疗进行了六次，后面单药化疗进行了四次。刚开始化疗并没那么难受，身体状态还可以，但越往后感觉就越不好受，副作用持续的时间越来越长，身体也越来越虚弱。不过，化疗还是有效的，肿瘤也缩小了。如果这个效果能维持的话，我肯定会坚持化疗。但是，2016年底，医生告诉我，肿瘤又长大了，化疗也耐药了！   无奈化疗也耐药 只能临床看运气   易瑞沙耐药，化疗也耐药，似乎没有更好的治疗办法了，我唯一的希望是自己的T790M，还有最适合我的AZD9291。有一些癌友告诉我有非正规渠道的药，但我这个人比较保守，最终还是没有选择。 我入不了临床，只能盼着AZD9291上市。等到9291上市，我才知道，它的价格实在太贵，小老百姓根本承担不起的，虽然有赠药，但第一年就要20多万。为了治我的病，前期的靶向和化疗加起来，已经自费二十多万了。对我来说，这真是十分巨大的消耗了，况且靶向药还有早晚会耐药的问题，要是以后又耐药了，我该怎么办呢？ 所以，我还是希望能在临床试验中碰碰运气。我对经过国家批准的正规临床试验还是很放心的，但苦于难以了解临床试验这方面的资讯，有时候了解到了也不知道联系谁，所以我非常感谢咚咚开通这个临床渠道帮了我。 我一直盯着9291的临床，但是进口药物的入组标准非常严，我没能入组。但是我并没有放弃，我坚信：有努力就会有回报，机会是给有准备的人的。 今年三月起，我做了非常多的准备工作，包括跑医院、找医生、搜信息、汇总资料等，并按入组要求又做了穿刺，结果再次确认了我有L858R和T790M，依然是双阳性！   前期准备没白费 肿瘤缩小近一半   准备期间，通过咚咚我知道了2818，这是一个类似9291的药物，已经经过国家批准，可以进行正式的临床试验了。在咚咚的帮助下，经过多方协调，我一步步通过临床筛选，在等待、审核、各种配合中，非常不容易地成功入组了！这个临床比较人性化的是，它承认三甲医院的穿刺报告结论，不需要重新再穿刺，让我少受一次苦！ 现在，我已经入组两个月了。最近的CT检查是在7月5号，肿瘤缩小了接近一半！ 所以，临床试验的主任、药方代表和咚咚肿瘤科的工作人员都非常为我高兴。当然最高兴的还是我和我的家人，我们也真心感谢咚咚为我牵线搭桥，为我们付出的各种努力。非常感谢咚咚肿瘤科的临床招募人员，感谢她帮我寻找各种匹配的临床机会，而且一直在帮我进行各种沟通和协调。说实话，如果没有咚咚，我可能都不知道这个临床试验的信息，有可能我会完全错过这次能够拯救我生命的机会，真的非常感谢！ 现在我的肿瘤缩小到一点几里面的样子，包括原发灶和转移灶都比以前缩小了。当然总归会有点吃药的副作用，腰酸背痛、头晕之类，目前也无法证明这跟2818是否有直接关系，或者只是我个人不适应。下面是医生对我CT报告的评估，我已经PR了，真的好高兴。 总的来说，这次能入组临床对我来说是一个比较好的机遇，而且效果还是比较好的。目前还只是PR，我希望能到CR，让肿瘤完全消失。我也会继续努力，保重自己的身体，我也希望这个靶向药2818能够吃的久一点，迟一点甚至不耐药就更好了。 我最后想告诉大家：入组临床试验确实是不容易的一件事情，需要有很大的耐心，因为检查中心需要很多的资料，需要患者先去医院做不少的检测，有时候条件也很苛刻，所以，并不是每位患者都能入组；但是，如果能有机会入组一些正规药物的临床试验，也是很值得的。咚咚这方面做得很好，他们推荐的临床试验都是精挑细选过的。抗癌药一般都很贵，很多家庭也负担不起，参加临床试验是一个减轻负担的好事，而且临床试验中出现副作用，还有主治医生的细心指导，也挺好的。 最后，再次感谢咚咚肿瘤科，也感谢各位患友愿意听我聊这些，希望能对大家有所帮助，希望所有肿瘤患者都能CR。 咚咚点评   1：首先恭喜咚友小A，通过临床药物AST2818的治疗，取得了非常理想的治疗效果！祝福小A在接下来的治疗中继续好运，成功CR，甚至临床治愈！ 2：整个采访过程中，我们感受到小A足够的乐观与积极。通读全文，或许有的咚友会心生羡慕：这位病友真的运气好棒！成功避开了第一次穿刺T790M阴性的误诊，还成功通过咚咚肿瘤科入组了新药的临床试验。真的一帆风顺吗？采访过程中，我们同样了解到小A在治疗过程中的一些曲折。这些曲折并没有出现在文章里。在我们看来，小A的乐观积极、坚持与努力才是赢来这份好运的根基。 3：AST2818值得期待！这是国产的三代EGFR抑制剂，针对易瑞沙、特罗凯或凯美纳耐药之后产生EGFR T790M突变的肺癌患者。为了便于理解，各位咚友可以将其看作国产AZD9291。临床前的研究数据显示：AST2818对T790M突变的肿瘤效果十分理想，并且可以通过血脑屏障（意味着可以入脑，对脑转移瘤同样有效），安全性良好。2016年8月，国家食品药品监督管理局批准其进入临床研究。目前，AST2818正在进行一期临床，很快会进行二期临床试验，感兴趣的肺癌患者可以扫描下面的二维码或点击“阅读原文”填写调查问卷，提交自己的治疗记录，咚咚临床招募部门会很快与您取得联系，帮助您参与AST2818的临床试验。另外，对于正在服用易瑞沙/特罗凯/凯美纳的患者，也可以填写问卷或者加咚咚临床助手微信号dongdonglczs，加入咚咚的临床试验储备库，我们会跟踪患者的治疗历程，及时推荐靠谱的临床试验。 4：祝所有咚咚粉丝，身体健康，感谢您的关注和信任，期待您的分享和转发。

日前，央视《今日说法》栏目著名主持人、制片人，栏目创办者之一，肖晓琳女士，因肠癌去世，享年55岁。83版“黄蓉”的扮演者、著名演员欧阳佩珊，因肺腺癌去世，从发现癌症到过世，只有短短3个月。昨晚，一位众所周知而又不便透露的病友，因肝癌去世，走完了他的61年人生路。   言归正传，萝卜医生今天是来盘点肝癌新药的。 目前的肝癌治疗，主要是靠手术、介入、射频、放疗等局部治疗为主，以靶向治疗、免疫治疗、化疗等为辅。   1   靶向方面，主要是以抗血管生成类小分子抑制剂为主，目前广泛使用的是索拉非尼（多吉美），瑞戈非尼（加强版多吉美）、乐伐替尼也已经做出了不俗的数据。详情请复习咚咚肿瘤科的旧文： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 目前看来，乐伐替尼（E7080）和瑞戈非尼（加强版多吉美），相比于多吉美，均能一定程度延长病人的无疾病进展生存时间，但总生存时间并未见明显的、大幅度的改善。   2   因此，免疫治疗，尤其是PD-1抗体，被寄予厚望：从目前的二期临床研究数据来看，PD-1抗体用于PD-L1阳性的肝癌，其有效率相比于靶向药，有一定的优势；学术界正在翘首以待，看看PD-1抗体是否能在生存期能取得大幅度的突破？这方面，推荐复习咚咚肿瘤科以下的旧文： PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   3   除了以上的靶向药、PD-1抗体单药以外，还有一个新的思路就是：联合治疗。比如，不少病友，以及国外的临床试验正在尝试的PD-1抗体联合抗血管生成的靶向药，这方面大规模数据尚未成熟，让我们拭目以待。 此外， 也可以考虑将靶向药和局部治疗做联合治疗，比如：靶向药阿昔替尼联合肝脏介入术。 一项今年5月底发表在《cancer》杂志上的二期临床试验，入组了50名肝功能普遍较差的、不可手术的肝癌患者，给予肝脏局部介入治疗（TACE）联合阿昔替尼（5mg，每天2次）。 结果提示：44名患者疗效可评价，40.9%的病人疾病完全缓解，27.3%的病人疾病部分缓解——治疗的客观有效率，高达68.2%（单独使用靶向药，有效率的最高纪录不过是10%-15%；单独使用PD-1抗体，有效率的最高纪录，不过是15%-20%）；2年生存率为43.7%，中位总生存时间为18.8个月。 期待更多更棒的研究，造福不屈不挠的人们！   参考文献： Stephen L. Chan; Winnie Yeo; Frankie Mo, et al. A Phase 2 Study of the Efficacy and Biomarker on the Combination of Transarterial Chemoembolization and Axitinib in […]

今天，诺华传来重磅消息：FDA肿瘤药物专家委员会（简称ODAC）以10:0的投票结果，推荐批准其CAR-T细胞治疗产品CTL019上市，用于治疗儿童或年轻人中复发或难治性的B细胞型急性淋巴细胞白血病（ALL）。这虽然不是FDA的官方批准，但是一般情况下FDA都会根据ODAC的意见批准新药上市。 这个10:0的投票也就意味着，CTL019可能是全球第一个上市的细胞治疗产品，具有里程碑式的意义：标志着CTL019细胞疗法针对ALL的有效性、安全性和商业化流程获得了专家们的认可，部分淋巴瘤患者迎来了靠谱的“活细胞治疗药物”；同时，这个审批也会对其它细胞治疗产品（比如针对实体瘤的TCRT和TIL疗法）产生积极的影响，会有更多的医药公司愿意积极推进这些抗癌新技术的研发和上市，是全球肿瘤患者的福音。 关于CTL019的上市，大家可以关注以下几点： CTL019的效果很好-有效率83% ODAC推荐CTL019上市是基于一个代号为ELIANA的临床试验（Study B2202），试验结果非常惊人，有效率83%。 临床设计：在全球25个研究中心，一共招募了88位3-23岁的晚期B细胞淋巴细胞白血病患者，其中16位患者由于各种原因没有完成治疗，最后统计了63位患者的效果。 临床结果：63位患者中，有52位患者实现了完全缓解或者是接近完全缓解，有效率高达83%； 经过6个月的随访，75%的患者依然持续有效，经过12个月的随访，64%的患者依然持续有效。具体的临床数据如下： 不良反应：CAR-T细胞治疗的最大的问题是一种被称为细胞因子风暴的副作用，早期的CAR-T临床试验曾经由于该副作用产生过致死的病例。在这个临床试验中，47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴，没有死亡病例。15%的患者发生过神经相关的副作用，没有脑水肿产生。相比于疗效来说，副作用总体还是安全可控的，这也是专家们推荐的原因。   CTL019上市是否意味着细胞治疗就可以攻克癌症了？ CAR-T（chimeric antigen receptor-T cells）细胞治疗，是最近两三年里，被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之如骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”似的。 确实，CAR-T细胞治疗针对特定的肿瘤确实是有效果的，主要是血液肿瘤，比如一些淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等。而对于肝癌、肺癌和胃癌等实体肿瘤，到目前为止，并没有明确的临床数据和案例证明CAR-T细胞治疗确实有效。 所以，广大的患者要擦亮眼睛：CAR-T细胞治疗是一个很好的治疗技术，也有着很好的发展前景，但是使用范围是很有限的，对实体瘤并没有明确的临床证据证明有效，防止被一些别有用心的人忽悠。   推荐阅读： 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！）

其实，咚咚肿瘤科已经说了无数遍：EGFR突变的肺癌病友，不太适合接受PD-1抑制剂治疗。但是，不死心的病友们依然每天都在问这样的2个问题：为什么不推荐？既然不推荐PD-1抑制剂，那么应该怎么办？今天，让萝卜医生，再对这个问题进行一次全面深入的回答。   为什么不推荐用PD-1抑制剂？   1：携带EGFR突变的晚期肺癌，有很多靶向药可以用：已经上市的就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠、吉泰瑞（阿法替尼）、泰瑞沙（AZD9291）等，这些靶向药有效率很高（达到甚至超过70%-80%）、副作用也不大、生活治疗改善明显、生存期也有所延长。所以，鼓励首选这些靶向药治疗。 2：携带EGFR突变的晚期肺癌，PD-1抑制剂的有效率偏低：2016年9月CCR杂志上一项回顾性研究发现，EGFR野生型（也就是没有突变的病人），PD-1抗体的有效率为23.3%；而EGFR突变的病人，有效率仅为3.6%。今年的美国临床肿瘤学大会上，Katie教授总结了3项最大型的临床试验的数据，携带EGFR突变的人群，PD-1抗体的疗效和化疗差不多。 3：一部分EGFR突变的病友，使用PD-1抑制剂，可能出现疾病“爆发进展”。这一点，详见：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！，EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！   PD-1抑制剂，为何有效率这么低？   EGFR突变的肺癌，为什么会对PD-1抑制剂不敏感？目前的解释只要是两个： 1：携带EGFR突变的晚期肺癌，由于含有这个最重要的驱动基因，肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的，导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说，由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大，它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了，其他基因都还是正常的，人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌，则不然，这类病人的肺癌是由于好多个（几十上百乃至上千个），功力不那么深厚的坏蛋，“齐心协力”才促成的，这么多“坏分子”，人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了，因此对于这类肺癌，PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。 2：EGFR基因突变，导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸，是两个会导致免疫抑制的重要分子，本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果，肺癌细胞很聪明，它也学会了这一招：癌细胞通过高分泌腺苷酸，激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体，尤其是A2AR，导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了，不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系，你用PD-1抗体去治疗，当然没啥大的用处。   有前景的免疫治疗新药：腺苷酸受体抑制剂 既然，腺苷酸及其受体高表达，很可能是导致肺癌细胞逃脱免疫追杀的原因之一；那么，研发腺苷酸受体的抑制剂，就是很有可能的抗癌新药。 CPI-444，就是一个靶向腺苷酶A2a受体的免疫治疗新药，今年的美国临床肿瘤学会议，公布了一项Ib期临床试验的结果：入组了34名对PD-1/PD-L1无效或耐药的肺癌/肾癌患者，接受CPI-444单药治疗，或者接受CPI-444联合PD-L1抗体治疗。结果发现，对PD-1抑制剂治疗无效的26位肺癌患者，疾病控制率是50%，其中单独CPI-444的疾病控制率为36%，联合PD-L1抗体一起使用的控制率是71%。 参考文献： [1]Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res. 2016;22(18):4585-93 [2]Young A, […]

联合？PD-L1阳性？越早越好？

  天气很热，还有人在医院奔波劳累、排队受罪； 挂号排队，等到崩溃； 换科室医生，还得再排队； 终于见到医生，五分钟交流，然后下一位…… 而那些病情相对复杂、反复就诊无法明确诊断或疗效不明显的患者，这样的状态更让人心力交瘁！想争取多学科医生会诊制定最优化治疗方案，就更艰难了。 目前，只有大型三甲医院有系统的线下多学科会诊服务，但只要线下服务，就必然面对挂号慢、预约难，价格贵等问题！除此之外，会诊交流的时间也极为有限，最终报告更如同天书，令患者及家属深感疲惫。 而现在借助咚咚肿瘤科APP，足不出户，就能拥有超出您想象的医生小会诊服务！ 看看体验过小会诊服务的咚友评价吧： 凭借患者一己之力，想让全国优秀肿瘤医院的医生聚集到一起会诊，将会有多艰难？ 而想跟多位医生畅聊48小时，怎么可能？？你在逗我吗？ 不用担心，现在： 1：咚咚将根据患者病情及诉求个性化匹配，帮患者选择至少三位、不同科室的专业肿瘤医生同时会诊！ 2：不仅如此，咚咚确保邀请全国排名前十的肿瘤医院，包含但不限于中山大学肿瘤医院、东方肝胆医院、复旦大学附属肿瘤医院的医生加入。 3：患者可邀请一位家属加主治医生同时参与，咚咚小会诊的三位医生将通过微信群48小时无限畅聊，你的疑虑都能快速精准解答，不满意退款！ 4：小会诊服务目前仅售600元/次，如需指定知名专家会诊金额适当调整，每周接受预约不超过3例，售完即止。 48小时医生集中答疑，为患者进一步制定更为精准的治疗方案，有效提高肿瘤患者的生存率，改善肿瘤患者的生存质量，让您最大化受益！让患者和家属少一份疲惫，多一份安心！ 直接进入APP首页，就可以在“推荐服务”中看到“小型会诊”服务！ 或者在APP底部的“服务”栏目中，选择“国内会诊”查看更多其他服务。 咚咚小会诊服务，现正热销中，有任何疑问或服务预约，请及时与咚咚客服联系！

PD-1抑制剂疗效评价的方法 对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。 影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周的时候，PD-1抑制剂普遍还来不及起效），等第二次复查再看。如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的病友，或许需要甚至考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年、一年，药物才起效）。   PD-1抑制剂疗效预测的指标 目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有如下三个： （1）PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。 （2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。 （3）肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。   PD-1抑制剂联合治疗   在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高，有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种： （1）联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。 （2）联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。 （3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。 （4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂，需要当心，可能发生严重的副作用。 （5）PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步的探索，目前尚未成熟。   PD-1抑制剂使用的时长 我们病友每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药，这是第一种情况。 第二种情况是，病人反应出奇地好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。   如何克服PD-1抑制剂耐药 PD-1有效的病人，长时期使用，或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的病人，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。 对于PD-1耐药的处理原则，建议复习萝卜医生去年8月底的一篇科普长文：重磅：PD-1耐药了怎么破？(文末有彩蛋)

某日，一久不联系的美女，突然给萝卜医生发过来一张“艳照”：纤纤玉手、香肩微露…… 唯一美中不足的，是手臂和肩膀点缀了几片粉红的疙瘩，似乎还有搔抓的痕迹。美女诉苦道：昨日与友人小酌，玉盘珍羞，觥筹交错，其乐融融；然，乐极生悲，今日醒来全身奇痒，求医问药。 “去XX医院变态反应科看看，开点XXX药吧，药到病除，包好，包好”萝卜医生淡定地回复。“说正经的，去哪个科！”美女有些愤怒。“变态反应科呀”，萝卜医生不解地重复了一遍。“滚，你才变态呢！”美女顺手拉黑了萝卜医生——然后，就没有然后了…… 这美女就是一典型的过敏反应嘛，就应该去看“变态反应科”呀；萝卜医生的好事，竟然就被这一个低级的误会，给搅黄了。实在是可惜，为了避免类似的事情，再次发生；萝卜医生重磅科普一下，肿瘤病友在上医院挂号，求医问药过程中，最容易犯的几个错误。   肿瘤转移了，还是应该看原发部位的科室为主 前列腺癌骨转移了，不是去看骨科，而是应该首先看泌尿外科（或肿瘤内科）。 肺癌肝转移了，不是去看肝脏外科或者消化内科，而是应该首先看呼吸科、胸部肿瘤科、胸外科等。 乳腺癌脑转移了，不是去看脑外科或者神经科，而是应该首先看乳腺科，或者肿瘤内科。 …… 总而言之，肿瘤发生了转移，但是大多数时候，还是以原发病灶的部位来划分其负责的科室；原发灶可以看成是大本营，而全身各处的转移灶只不过是发散出去的分支，擒贼先擒王，看病先看原发灶对应的科室。   不是所有淋巴结穿刺找到了癌细胞的病人，都去看淋巴瘤门诊 绝大多数实体瘤在发生发展过程中，都会发生淋巴结转移；有一部分病人，是由于身体浅表部位（眼睛都看见、手能摸到）的淋巴结肿大，才意识到自己可能生病，才去医院检查身体的。 因此，一部分病友淋巴结大了，医院做了B超，觉得可能不太妙，于是做了穿刺活检，找到了癌细胞。 淋巴结里找到了癌细胞了——完了完了，得癌了，赶紧去医院看——挂淋巴瘤专家门诊！ 这是一小部分病人做出的令人啼笑皆非的决定。事实上，淋巴瘤是一种血液系统肿瘤，绝大多数淋巴结里长的癌，并不属于淋巴瘤，你挂了淋巴瘤专家门诊，那个专家也看不懂，也不会给你看！ 聪明的病友告诉萝卜医生，淋巴结里找到了肿瘤，到底应该去看什么科？   放射科，放疗科，傻傻分不清楚？ 现在不少医院的影像科，都改名了，改成了高大上的“放射诊断科”、“放射科”、“放射中心”等——不管改成什么名字，这些科室就是给你拍片子、看片子、出报告的，并不负责给你用射线进行治疗。反倒是，不少医院的放射科其实承揽了穿刺、介入等微创治疗的活。 放疗科，全程“放射治疗科”，名字里是带着“治疗”二字的。这个科室，是负责给你用射线杀死癌细胞的。 去放射科拍CT/MRI，去放疗科接受射线治疗，记清楚了么！ 还有哪些容易搞错的科室，欢迎病友们留言讨论。

新晋【生姜】医生，要开直播了， 他说，这是他的第一次，很兴奋…… 当初看到【冬瓜】医生直播的火爆场面时， 【生姜】医生就跃跃欲试：势必粉丝破万！ 又不是蒜头，怎么这么大的口气！ 所以有必要提前介绍下这位新晋医生， 天津肿瘤医院的在职医学博士， 抗癌协会临床协作委员会(CSCO)会员， 师从我国肿瘤治疗著名学者谢广茹主任； 他熟悉中晚期肿瘤的化疗、靶向治疗， 还研习和擅长中医药治疗！ 本周四，除了生动的肿瘤知识科普外， 大家还可以在互动环节尽情提问， 咨询你感兴趣的治疗方法、医药等问题； 一起期待周四的直播和互动吧， 如果观看人数破万， 生姜医生还将送出三份私人问诊礼包哦； 咚友们千万不要错过这个额外福利！ “ 重点来了！！！ ”   直播时间 7月13日（周四）20：00-21: 00   参与方式 1：如您已下载“映客”直播APP，可搜索“咚咚肿瘤科”，届时进入主页即可； 2：如您未下载映客直播软件，届时可扫描以下二维码收看： 3：咚咚患友交流群中也将会分享直播链接，可届时点击观看。   尚未入群用户可添加小助手微信：dongdongkfxc   再插播一个好消息： 咚咚直播间将邀请世界级肿瘤医生大牛加入， 中美顶尖肿瘤医院都将陆续加入咚咚直播， 惊不惊喜，给不给力…… 关注“咚咚肿瘤科”直播，绝对有你好看！ 温馨提示： 1：直播时最好使用WIFI确保网络稳定，观看更流畅； 2：接听电话会中断直播，需再次登录方可继续观看； 3：直播内容在3天后回放，但回放时无法互动评论。

导读INTRO PD-1抗体的三个怪脾气：假进展、爆发性进展、耐药后继续使用还可能有效，你知道吗？ 这年头，谁还没点脾气。人是这样，药也一样。 从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。神奇的是，PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，被称为“总统药”，卡特多次为它代言。 不过，PD-1抗体也有自己的“脾气”，经常让临床医生和患者摸不着头脑。今天，菠菜给大家总结一下PD-1抗体的三个让人匪夷所思却又无可奈何的临床特征。   假进展 假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示： 可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证。 不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 更多关于假进展的资料，请参考：好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效   爆发性进展 爆发性进展是最近半年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤爆发式地长大。 难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！，EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！） 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增，先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和乐伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体阿特珠单抗进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。   患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体派姆单抗，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 耐药后再用还能有效 这也是最近的新发现，更让大家找不着北，PD-1抗体这药真有个性，耐药了继续用还可能有效！一些临床数据提示：PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，肿瘤控制率甚至高达56%！ 下面是168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！ 下面是153位Opdivo耐药或者无效的晚期肾癌患者继续用药的临床数据：有31位患者的肿瘤明显缩小，有效率13%；51位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达53.6%。 关于上面两个临床数据的详细解读，请参考这里：突破传统！PD-1耐药之后继续使用，肿瘤控制率56%！ 看了PD-1抗体药物的这三个任性的特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。 参考文献： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017. [2] Burgess, A., […]

做肿瘤科医生，最大的感动，常常来自于形形色色的患者，来自于他们身上的顽强、乐观以及永不言弃。 今天要和大家分享一个不平凡的抗癌故事，这个故事发生在德国波恩，已经过去了10年。前两天，萝卜医生偶然读到这个故事的时候，依然感慨万千。 1997年12月，一个52岁的阿姨被诊断为肺小细胞肺癌合并纵膈淋巴结肿大，肿瘤大小为10cm*6cm——10cm的肿瘤，那是相当的大！ 这位阿姨，首先接受了当时的最佳治疗：4疗程常规剂量的卡铂+依托泊苷化疗，然后在干细胞移植支持下，又进行了4疗程高剂量铂+依托泊苷化疗，然后接受了胸部放疗，放疗结束已经是1998年的11月——确诊后的第一年，这位病人一直在化疗、放疗，其中的艰辛和痛苦，可想而知。不过，功夫不负有心人，这一番猛烈治疗，让肿瘤缩小了一半，肿瘤的大小还剩5cm*5cm。 1999年3月，肿瘤的大小有所增大，主管医生给予了6个疗程的二线化疗，拓扑替康，疗效评价是疾病稳定。 2001年11月，肿瘤再次增大。考虑到二线的拓扑替康让疾病稳定了超过2年，主管医生觉得这个药不错，于是又给病人打了10个疗程的拓扑替康，肿瘤略有回缩，疗效维持了18个月——不得不感慨，在这个病人身上，拓扑替康这个药，真是很神效。 2004年7月，疾病爆发进展，出现了肺不张、上腔静脉压迫等急症。其实这个时候，已经没有什么可以参考的治疗方案了，于是主管医生根据一篇学术文献，推荐给了病人一个三线治疗方案：伊立替康+吉西他滨（这个方案的确是很怪的，到目前都没有被正式认可），病人的肿瘤被暂时控制住了。 2005年2月，病人的病情又加重了，出现了进行性的呼吸困难、心包积液；CT提示肿瘤明显增大，而且出现阻塞性肺炎和加重的上腔静脉压迫。医生安排了心包穿刺引流，同时又给病人做了3个疗程的拓扑替康化疗，这一次拓扑替康也不管用了，肿瘤继续增大。 2005年8月，医生更换方案（其实早就没啥标准方案可以参考了，医生就是凭经验给药了），用了2个疗程的紫杉醇化疗：病人的肿瘤保持稳定，但是呼吸困难缓解了——病人主动要求停止化疗，要回家休养一段时间。 2006年2月，患者的呼吸困难又加重了，同时检查发现了胸水和心包积液。这一次，医生几乎已经想不出啥可以推荐的化疗方案了，于是给了做了加量的胸部放疗，同时给上腔静脉里放了一个支架。 2006年7月底，由于肿瘤很快又进展了，医生给她用了口服的单药依托泊苷，但是只用了1个月，由于恶心呕吐严重，患者自行停药了。2006年的9月，医生又给她换成了沙利度胺联合多西他赛方案化疗，只进行了1次，疾病再次进展了。 2007年1月，核医学显像提示肿瘤对奥曲肽有摄取。于是，医生又给病人安排了放射性核素治疗（177Lu-DOTA标记的奥曲肽治疗），肿瘤大小没有缩小，心包积液略有减少。 2007年6月，肿瘤再次爆发进展，出现了远处转移，一般情况恶化。病人拒绝了后续治疗，开始出门旅行，这是这位老阿姨此生最后一次“说走就走的旅行”了。 2007年11月，病情彻底崩盘，医院只能给予姑息治疗。 2007年11月28日，距离确诊小细胞肺癌恰好10年，病人安详地离开了人世。 回顾患者10年的抗癌经历：累计接受了9个回合的化疗，2次放疗以及1次放射性核素治疗。病人的心态一直是乐观和坚强的，甚至在人生的最后半年里，依然旷达地选择出门旅行，勇气和心态，实在是可歌可泣。 小细胞肺癌是一种很恶性的疾病，即使对于偏早期的、局限期的病人，5年生存期也只有不到20%；而复发转移的病人，5年生存率大约只有1-2%。 这个病人，凭借顽强的意志和达观的心态，坚持了10年，令人肃然起敬！ 参考文献： [1]Olav Gressner, Henning Popp, Ulrich Mey, et al. Long-Term Survival of a Patient with Small Cell Lung Cancer after Nine Lines of Chemotherapy and Radiation. Onkologie 2008;31:469–472 [2]De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM: Time between […]

两年多来，咚咚肿瘤科已经写了数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过PD-L1发现者，世界顶级肿瘤免疫学家，耶鲁大学的陈列平教授（再次推荐复习这篇重磅的专访文章：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平）。 然而，临床工作中以及通过咚咚平台向我们问诊的病友，依然有无数的问题。今天，萝卜医生将挑选最高频的十大问题，再做一次简明扼要的科普。   什么是PD-1抑制剂？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 目前上市的PD-1抑制剂有哪些？ 目前国外已上市5种，国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。PD-1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。 从目前已有的大规模临床试验数据，横向简单比较，虽然并非一锤定音，但业内普遍推测，这5种药品本质上非常相似，疗效和副作用基本没有太大的差异——5个不同的公司，生产的5款性能类似的同类产品而已。使用的时候，到底怎么选？萝卜医生建议选择最便宜的即可，或者全家人一起投骰子决定。   什么样的病人适合PD-1抑制剂？ 已经正式上市的癌种，都有明确的适应症；尚未上市的癌种，推荐在常规治疗失败后，慎重选择。具体情况，建议咨询主管医生或者咨询咚咚肿瘤科app上的专家。   PD-1抑制剂的有效率 目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。 经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。 有效率相比于靶向药，其实是低了很多。为何以PD-1为代表的免疫治疗会激起全世界的医生、科学家和病友们如此大的兴趣和欢欣鼓舞呢？原因是PD-1抑制剂有如下三个重要的优点：   PD-1抑制剂的副作用 PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。 然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。   未完待续

提起化疗，很多人的第一印象就是掉头发。本来沉鱼落雁闭月羞花，就因为治病要变成光头？！这简直是一个噩梦！   不过不用担心，噩梦终结者要来了！ 日前，FDA批准了头皮冷却帽用于预防实体瘤患者化疗脱发。这是基于2017年2月发表在JAMA上的两项乳腺癌患者的研究结果，以及后续提交的同行评议文章。 其中一项研究使用的是2015年被批准上市的DigniCap，纳入122位I/II期乳腺癌患者，所用化疗药物均为紫杉醇类，其中106位在化疗前30分钟至化疗结束后90-120分钟使用DigniCap，温度设置为3℃。对比化疗前和化疗结束4周的照片，结果显示，超过66%的使用该装置的患者脱发少于50%。 图1 头皮冷却组和非冷却组患者自我报告的脱发情况（评分0-2，脱发少于50%即成功预防脱发）   另一项研究使用的是还未上市的Paxman设备，包含142位乳腺癌患者，其中64%使用紫杉烷类药物，36%使用蒽环类药物。95位患者在化疗前30分钟至化疗结束后90分钟使用Paxman设备。4个化疗周期后，头皮冷却组预防脱发的成功率为50.5%，而无冷却组为0。 图2 头皮冷却组和非冷却组的头发保护成功率   两项研究均未发现严重不良事件。最常见的副作用包括头痛、颈肩部不适，以及长期佩戴导致的寒战和疼痛。 那么这个神奇的帽子是如何工作的呢？它分为内外两层，内层由液体循环发挥冷却作用，外层由氯丁橡胶绝缘以保持冷却效果，工作原理是通过降低温度使头皮血管收缩，使得化疗药物难以到达和损害毛囊，同时也减慢发根处的细胞分裂，进一步减少化疗的影响。 两篇基于乳腺癌研究的文章发表后，为了扩大该冷却帽的适应证，制造商Dignitana向FDA递交了已发表的同行评议文章，分析了头皮冷却装置在其他部位实体瘤患者的应用。最终FDA得出结论，这些研究有效地证实了头皮冷却装置应用到所有实体瘤患者的有效性和安全性。 其实头皮冷却并非新技术。早在上世纪70年代，欧洲就已经开始应用了，只不过在美国，因为没有得到FDA批准，以及医生们所担心的肿瘤头皮转移问题，所以迟迟未能上市。当然，最终的数据打破了人们对头皮冷却技术的疑虑：在一项研究的49711例患者中，使用该技术的患者发生头皮转移率为0.004%-1%，未应用该技术者为0.3%-3%。 所以，戴上这个帽子就能预防脱发了？并不全是。有报道指出，在不同医疗中心，使用头皮冷却装置预防脱发的成功率为0-68%。怎么会有如此大的差距呢？一是与患者所采用的化疗方案有关，接受紫杉烷类药物的患者，头皮保护率为59%，而接受蒽环类药物的患者只有16%能达到预防脱发的目标；二是正确的设备使用方法，一定要选择大小合适的帽子正确佩戴，确保使用时帽子与头皮紧贴。 所有接受化疗的患者都能用吗？答案是否定的。该装置禁用于儿童、特定癌症患者和进行特定化疗的患者，也不适用于患有感冒或者对寒冷敏感的患者。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-expands-cooling-cap-alopecia-approval-to-cover-all-solid-tumors [2]Rugo H S, Klein P, Melin S A, et al. Association Between Use of a Scalp Cooling Device and Alopecia After Chemotherapy for Breast Cancer.[J]. Jama, 2017, 317(6):606-614. [3]Nangia J, Wang T, Osborne C, et […]

血液基因检测，还有一个高大上的名字——液体活检。 普通的活检，都要穿刺或者做微创的手术，一部分病人不愿意配合，而且也不能反复做。但是，血液、尿液、胸水、腹水等体液，相对而言，还是很容易获取的。因此，最近几年关于液体活检的研究，方兴未艾。 液体活检，目前做的最多的，就是循环肿瘤DNA（ctDAN）和循环肿瘤细胞（CTC），利用这两项技术，动态监测（每隔一定时间复查一次），可以用于术后复发监测、疾病耐药监测、指导靶向药选择、协助判断生存期等。 最近，国外的几大研究小组，陆续报道：基于血液循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测，可以用于协助判断PD-1抑制剂的疗效。 2014年12月，美国约翰霍普金斯大学的Diaz LA Jr教授，研究了12位接受PD-1抗体或CTLA-4抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗前、治疗过程中以及治疗后的ctDNA的变化。他们发现ctDNA中的基因突变浓度变化，与疾病演变相符；在一个经典病例中，ctDNA中肿瘤基因突变浓度的下降，比肿瘤缩小以及症状改善提前了很久——这位患者用药6周时，ctDNA中的肿瘤基因突变已经不可测；用药4个月后，影像学提示肿瘤明显缩小。 2017年4月，巴黎文理研究大学的F.C.Bidard教授，入组了15位接受PD-1抗体治疗的肺癌、肠癌、恶性黑色素瘤患者，治疗前测一下ctDNA水平，治疗8周后测一次ctDNA谁。他们发现：治疗8周后ctDNA浓度由原来的较高值降低到不可测的患者，对PD-1抗体疗效较好，生存期较长——下图的黄色和蓝色曲线，代表服药8周后ctDNA浓度降低到不可测的病友，7位病友，6位有效。 2017年6月，图卢兹大学医院Pradines A教授，发现对于那些接受PD-1抗体治疗后，影像学上出现肿瘤增大、出现新增肿瘤等疾病进展表现的病人，如果他们的ctDNA水平是下降的，那么有较大可能性是“假进展”。 下面这位病友就是一个典型的案例，这个病友在接受PD-1抗体治疗前，ctDNA中KRAS突变的浓度在200多，用药1个月后浓度就已经降到0了。病人2个月、4个月的时候，复查CT，肿瘤都是“增大”的，但是它的ctDNA浓度一直是0，于是他的主管医生觉得应该再给他一些机会，结果再过一段时间，肿瘤就消退下去了——一例经典的“假进展”。 而下面这位病友，则是真进展，肿瘤增大，且ctDNA中肿瘤基因突变的浓度也在增大。 CtDNA中基因突变的监测，可以用于免疫治疗疗效的早期预测，可以用于真假进展的判断，看来的确不错。当然，上述研究入组的病人都较少，尚需更大规模的临床试验进一步证实。   参考文献： [1]Lipson EJ, Velculescu VE, Pritchard TS, et al. Circulating tumor DNA analysis as a real-time method for monitoring tumor burden in melanoma patients undergoing treatment with immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2014 Dec 16;2(1):42 [2]Cabel L, Riva F, Servois […]

今天，给大家分享一例神奇的治疗经历：她前后罹患过三种肿瘤，都很凶险：子宫内膜癌、肠癌和胸膜间皮瘤。她经历过多次手术+化疗+中医和气功治疗，中间还发生过病理误诊。在无药可用的危急情势下，她的家人做了一次大胆的尝试，成功地控制住了肿瘤！   本期访谈对象：Jude的妈妈 采访时间：50分钟   十年间，结肠癌、胸膜间皮瘤波折不断   非常荣幸能接受咚咚肿瘤科的采访，我从2016年3月开始接触咚咚。通过咚咚，我学到很多前沿的肿瘤治疗知识，也了解了一些肿瘤治疗药物，尤其重点认识了PD-1抗体——这个救了母亲生命的“神药”。今天，我跟大家分享一下她的治疗经过。 我家的治疗有些曲折，因为母亲前后得过三种肿瘤，中间还有一次病理误诊。 母亲今年65岁，是一个“资深”病友了。十多年前，曾因子宫内膜癌做过子宫及附件全切术；后于2002年和2012年，又因结肠癌做过两次结肠癌根治术。幸运的是，患癌以来，除了经受过手术切除的痛苦外，她没进行任何治疗，身体也没什么大碍，拥有非常高的生活质量。 12年肠癌复发 不幸的是，第三种癌症来了…… 2015年1月，母亲在跳广场舞时，意外被空中的足球击中右肩，随即出现胸闷、气促的症状。由于她平时练郭林气功，认为气瘀可以用气功导引调理，所以没太在意。然而胸闷气促这些症状，断断续续地持续了半年左右也没好转。2015年8月，症状逐渐加重，遂入院检查：B超提示大量胸腔积液，增强CT提示右侧胸膈膜多发结节灶及软组织团块，考虑肿瘤性病变！由于肿瘤生长的位置不好，体积太小，无法取穿刺活检。结合她的病史，有过结肠癌且复发，医生高度怀疑是结肠癌转移，建议按照结肠癌的标准方案（mFOLFOX6方案）进行化疗。 15年怀疑肠癌再次复发 2015年9月到12月，化疗四个疗程后，胸水依然没有控制住，而且一次比一次多。复查CT发现，胸膜增厚，右侧胸膜多发软组织团块增大。于是做了CT引导下的穿刺活检，最终确诊：晚期胸膜间皮瘤，跟结肠癌没有半毛钱关系。我们已经按照结肠癌的方案做了四次化疗，后悔莫及！ 命运就是这样，得了癌症还活的好好的千万别得意，不经意间就会被现实打得措手不及。就像这个发病率极低，中位生存期只有12个月，好发于从事石棉作业的恶性间皮瘤，对于没有接触过石棉的母亲来说，这病得的莫名其妙。 生命对于每个人都只有一次，再懊恼都得面对，漫漫抗癌路，只有走下去才能看见希望。 接下来，我们重新调整了治疗方案：培美曲塞+顺铂，继续化疗。对于没有手术机会的人来说，这个首选的化疗方案有效率接近40%，已经挺高了。不过，遗憾的是，我们属于那剩下的60%：化了两个疗程后，胸水来得更猛，母亲走几步就喘得厉害，食欲很差，晚上也睡不好，体重明显下降。不过医生认为只是两个疗程看不出效果，应该坚持原方案或者换药再化两个疗程进行评估。 体力越来越差的母亲坚决抵制这种试药为主的治疗，考虑到化疗的毒性蓄积效应和病人的主观意愿，我决定从化疗转向传统中医——用中药+气功控制症状。2016年1月底结束化疗后，3月底母亲开始吃苗药，每天坚持练功，很快胸水控制住了，食欲睡眠得到了很好的改善，基本没什么症状，体重也在稳步上升。我们非常庆幸，也对这种与瘤共存的治疗手段更加认同。 可惜好景不长，8月，母亲再次在活动后出现喘憋，这种喘憋与胸水引起的呼吸困难不一样。与此同时，她的右侧锁骨下出现了一个小结节，最开始只是摸起来有凸起，两个星期后，越长越大。于是我们赶紧去医院复查，结果显示右侧胸腔少量积液，胸膜增厚，上腔静脉周围多发团块影并侵袭肋间，病情进展！ 这次复发，来势汹汹，仅仅一个月后，母亲就卧床不起，而且肿瘤压迫上腔静脉，引起了上腔静脉综合征。由于胸膜间皮瘤发病率低，相关的研究较少，我们只知道放疗、靶向治疗基本无效，唯一的治疗手段除了手术，就是化疗。可母亲的身体状况已经承受不了手术和化疗了，医生建议对症治疗或者用靶向药控制肿瘤生长。可如果仅仅只是不让肿瘤长大，像这样呼吸困难，母亲动都不能动了，吃不下睡不着，连水都难以下咽，活着还有什么质量可言，我要的是消瘤！ 于是我决定搏一搏——用PD-1抗体试试！10月，母亲用上了keytruda。其实，9月时，医生为了缓解母亲的症状，用了激素，量比较大。为了PD-1抗体更好地起效，激素停药两周后，我们才上keytruda。 从症状出现到PD-1抗体起效的两个多月里，肿瘤细胞一路疯长：右侧锁骨下的肿块长至核桃般大小，质地很硬；肿瘤细胞沿着之前做过CT引导穿刺活检的地方往外滋生，长至鼠标大小；左脚足背有一个凸起，慢慢长至如拇指般大。   使用PD-1抗体起效了，但间断会导致耐药吗？   如果与生命赛跑是一场豪赌，我想在枪响的那一刻，PD-1抗体让我们漂亮地赢了一把。 第一针用完症状没有缓解，只是很神奇的发现，左足背凸起的肿块开始慢慢变软变小。由于这个肿块没有做过病理，不知道是不是肿瘤转移引起，所以不敢确认是不是PD-1抗体的作用。 第二针用完之后，症状依然没有缓解，左足背凸起的肿块完全消失，右侧锁骨下的核桃大小的肿块明显变软变小，这种应答再一次坚定了我继续用下去的决心。 第三针后锁骨下的肿块基本消失了，穿刺处鼠标大小的肿块也明显变小了，症状却仍然没有丝毫的缓解。这太奇怪了，肿瘤都这么明显的缩小了，母亲的状态居然没有改善？ 第四针之前，我们做了一些检测：B超发现右侧胸腔大量积液，血检发现肝功能损害——这些可能都是PD-1抗体的副作用。于是在护肝的同时抽了3L胸水。肝功能花了一个月的时间恢复正常，所以第四针被迫推迟了50多天。我们很担心停药这么长时间，药效可能也断了。幸运的是，四针以后，所有症状全部消失，母亲可以跟正常人一样，吃饭、睡觉、运动。 这同时也解除了我的困惑：为何PD-1抗体有效，症状却迟迟没有缓解？上腔静脉被肿瘤压迫引起的呼吸困难，能被PD-1抗体消瘤缓解，但是PD-1抗体副作用引起的胸水增多，压迫肺叶舒张，导致呼吸困难的症状一直都在。抽了胸水以后，压迫解除，症状一并消失更好地佐证了我的推理。 重获新生，2017年的春节大概是母亲过得最开心的一个节日。为了不扫她的兴，一直到过完元宵节，我们都没再去医院。3月复查，增强CT显示，右前上纵隔膜可见4.7*4.4cm的肿块，右侧胸膜增厚，有少量胸腔积液，右下肺（纵膈窗）发现一个约9mm的疑似转移灶，于是母亲开始继续使用PD-1抗体。 今天打的是今年的第五针，上周复查，CT显示，4.7*4.4cm的肿块基本消失，但是疑似转移灶（9mm）有所增大（0.8*1.2cm）。医生建议继续用PD-1抗体治疗，保持观察，必要时局部处理即可。总体来说，母亲现在的身体状况与常人无异，如果没有PD-1抗体，后果不堪设想。 现在肿瘤基本消失 走过的弯路真诚分享，愿我们共同抗癌胜利！   我之所以孤注一掷地选择PD-1抗体治疗，并不是完全没有依据。 首先，抛开小样本代表性的问题，用PD-1抗体单药治疗胸膜间皮瘤的临床数据虽然不乐观：总缓解率28%，但相比化疗数据（除了一线治疗培美+铂类外）还是有一定优势的，副作用小且没有毒性蓄积效应，在血检等各项基本指标正常的情况下使用，不会成为压死病人的最后一根稻草。对于无药可医的病人来说，这几个优点足够成为治疗的首选。 其次，母亲用组织样本做过PD-L1检测：阳性。因为只是一个阳性的结果，没有体现PD-L1的表达强度。但影响PD-1抗体起效的因素较多，所以PD-L1的表达强度也无法判断有效率的高低，只有试过才知道。 最后，因为母亲的表观体征很明显：脖子附近出现了很多肉色的小颗粒，手臂上面出现瘀点瘀斑。而PD-1抗体被FDA批准首先用来治疗恶性黑色素瘤（皮肤癌）和肺癌，母亲出现皮肤症状，胸膜附在肺组织表面，我感觉这是暗示PD-1抗体对母亲的胸膜间皮瘤也会有效果。当然这只是我自己主观的猜测，可能也是为了给自己给家人更多信心的自我暗示。大家可以根据自家的情况，用更多科学的数据和方式来评估。 关于建议，我强烈建议新确诊的患者和家人要先过心理关，不要认为癌症等于死亡，通过科学的途径进行治疗，它完全可以成为一种慢性病！另外，鼓励患者要有自己的信仰或者爱好，在身体痛苦得难以忍受时，心中有信念的支撑会好受很多，憨叔就是很好的例子。爱好什么都行，如果能强身健体则更佳（例如郭林气功），患者在保证充分休息的情况下通过锻炼体能来提高自己的免疫力，也可以调整和放松自己的心态，对病情是很有帮助的。 关于治疗，如果有手术机会且复发率低，肯定首选手术。传统的治疗方案是无数先烈用生命试出来的，效果毋庸置疑。 关于化疗，确实有不少癌友因化疗的副作用而去世。我觉得选择时应慎重，坚持定期复查，如果复查没有效果的话，可以换药或者果断放弃。 关于靶向治疗，现在的靶向药更新换代很快，而且靶向药比化疗有明显优势，特别是癌症大户肺腺癌，可供选择的靶向药很多，所以能用靶向药的就偷着乐吧。 关于免疫治疗，PD-1抗体和PDL-1抗体，如果有效的话，可以创造奇迹，但是没效的话，伤心伤钱。所以选择的时候要三思，有很多的原因可以影响它的效果，多关注这方面的研究有百利而无一害。 最后，我想说的是： 咚咚填补了很多人对肿瘤治疗认识的空白，尤其是在肿瘤免疫治疗PD-1抗体这一块，他们做的科普最及时也是最容易理解；另外，他们每天都有新的研究结果或案例推荐这一点非常好，为国内的很多患者和家属提供了自主学习的平台，既可以带来希望，也可以在决定治疗方案时给我们更多的依据和参考。 希望咚咚接下来能做关于科学拉长用药周期或者停药指导的大样本前瞻性研究的报道，因为PD-1抗体给很多家庭带来希望的同时，也带来了很大的经济压力。此外，希望多做一些PD-1抗体耐药后的研究报道，给我们带来更多最新的资讯。再次感谢咚咚所有的工作人员和为之付出努力的病友，希望你们越办越好！   咚咚点评   1：这位患者连续罹患子宫内膜癌、肠癌和胸膜间皮瘤三种肿瘤，确实很不常见，我们甚至怀疑这位患者可能某些基因缺陷，比如MSI-H或者POLE这样的基因突变。 2：在肿瘤治疗的过程中，病理检测是非常非常重要的，我们需要弄清楚肿瘤的原发部位，才能更好的确定治疗方案，比如同样是肝部的肿瘤，我们需要知道到底是原发的肝癌还是其它肿瘤造成的肝转移，如果是原发的肝癌，我们需要按照肝癌来治疗；如果是肺癌造成的肝转移，我们就得按照肺癌来治疗。这位患者在2015年9月发现胸隔膜肿瘤时，误把间皮瘤当作是肠癌的转移瘤，按照肠癌的化疗进行治疗，结果无效，确实让患者多受了化疗之苦，也耽误了宝贵的治疗时机。大家切记肿瘤病理确诊的重要性。顺便说一下，咚咚目前可以帮助患者在全国最权威的病理科——复旦大学附属肿瘤医院提供病理会诊服务，需要的患者可以直接通过我们的APP-咚咚肿瘤科联系客服。 3：关于中药+气功治疗肿瘤。到目前为止，并没有科学的证据来证明中药或者气功可以治疗肿瘤，但是，确实民间有着各种传说诉说着中药治愈肿瘤的各种传奇，我们也希望这是真的，但是真的没有证据。目前，针对肿瘤患者的市场，鱼龙混杂，坑蒙拐骗各种把戏都有，大家还是慎重选择。 […]

自PD-1抗体正式上市以来，有关PD-1抑制剂联合治疗的呼声和探索就没有停止过：PD-1抗体联合化疗，已经被FDA认可作为晚期肺癌的首选治疗；PD-1抗体联合放疗，目前已经有不少数据；PD-1抗体联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等）在肾癌、肉瘤中初显疗效…… 据不完全统计，目前全球共有近800项PD-1抑制剂相关的临床试验，预计将招募超过10万志愿者，尝试各种各样的PD-1抑制剂单药或联合方案……真是蔚为壮观！ P.S.：咚咚肿瘤科，目前正在免费为国内的病友对接国内的PD-1抑制剂相关的临床试验。截止目前，已经收到了几千名病友的申请，已经累计为几十位病友成功对接了相应的临床试验，部分病友已经看到明显的治疗效果——每当看到这些病友反馈回来的近况以及图文之间的感谢之意，我们都感到无比的快乐——赠人玫瑰，手有余香呀！ 闲言少叙，今天，萝卜医生给大家介绍一种全新的PD-1抑制剂联合治疗方案：PD-1抑制剂联合PARP抑制剂！ 本周正式发行的JCO杂志上，有一项重磅研究：PD-L1抗体（Durvalumab）联合PARP抑制剂（奥拉帕尼）治疗女性肿瘤（对的，男性病友不要，妥妥的“性别歧视”）：卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌。 2015年6月-2016年5月，招募了26位晚期女性肿瘤患者，给予Durvalumab 1500mg，每4周一次+奥拉帕尼 300mg，每天两次；或者是Durvalumab 1500mg，每4周一次+西地尼布（一种抗血管生成药）20mg 吃5天休息2天。 D+O：12位患者接受了奥拉帕尼联合PD-L1抗体，2位患者肿瘤缩小超过30%，分别已经维持超过11个月和15个月；另外还有8位患者疾病稳定，稳定的时间平均超过了8个月；疾病控制率为83%。 D+C：另外有12位病友接受了西地尼布联合PD-L1抗体治疗，并且疗效可评价。6位病友肿瘤缩小超过30%，疗效持续时间已经超过了5-8个月不等；3位病友疾病稳定，疾病稳定的时间均已超过4个月；有效率是50%，疾病控制率是75%。 PD-L1抗体联合上述两种药，疗效似乎与PD-L1表达，均不相关。下图可以更直观地看出来，绝大多数病友用药后，肿瘤都出现了不同程度的缩小（柱子代表每一个病人的肿瘤大小，朝上就是肿瘤增大，朝下就是肿瘤缩小，柱子越长，代表增大或缩小的幅度越大）。 当然，上述临床试验仅为I期临床试验的结果，尚需更大规模的二期、三期临床试验来证实。   参考文献： Jung-Min Lee, Ashley Cimino-Mathews, Cody J. Peer, et al. Safety and Clinical Activity of the Programmed Death-Ligand 1 Inhibitor Durvalumab in Combination With Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor Olaparib or Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1-3 Inhibitor Cediranib in Women’s […]

最近好几次听闻这样的传言：肺腺癌有靶向药，鳞癌倒霉，没有靶向药…… 的确，肺腺癌有很多靶向药：比如EGFR突变的病人可以用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼，ALK重排的病人可以用克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、brigatinib、劳拉替尼等…… 但是，并不是说肺鳞癌就没有靶向药可以用——其实，FDA是批准过几个用于肺鳞癌的靶向药的。 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗，是一个靶向VEGFR2的抗血管生成为主的靶向药；2014年8年，《柳叶刀》杂志发布雷莫芦单抗联合化疗治疗晚期鳞癌的实验结果，引起国内外的广泛关注。 这是一项国际多中心的三期临床试验，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。 结果提示：联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%。 随后，2014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛，作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案；同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。 阿法替尼 除了雷莫芦单抗，第二代EGFR小分子、口服抑制剂，阿法替尼，也因为一项成功的三期临床试验，而获得美国FDA的批准，用于晚期肺鳞癌的二线治疗。 2015年8月，发表在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上的国际多中心、三期临床试验，对比了阿法替尼和特罗凯，用于晚期肺鳞癌患者的疗效和安全性。23个国家183家医院，一共入组了795名一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，1：1分配到阿法替尼或特罗凯组，平均随访了18.4个月。 结果提示：阿法替尼组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为51%、2.6个月、7.9个月；特罗凯组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为40%、1.9个月、6.8个月——各项指标，阿法替尼都略优于特罗凯。副作用方面，阿法替尼组的腹泻、口腔炎更重，而特罗凯组的皮疹更重。 2016年4月，美国FDA批准阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗。 Necitumumab Necitumumab是一个EGFR单抗，2015年7月的一项成功的国际多中心、三期临床试验，让这个药称为肺鳞癌的一线治疗方案。 2015年7月，《柳叶刀.肿瘤学》杂志发表了一项入组1093名初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床试验结果。1093名患者1:1分配到如下两组：Necitumumab联合化疗组（545人），单纯化疗组（548人）。 结果提示：Necitumumab联合化疗将总生存期从9.9个月提高到了11.5个月，死亡风险下降16%。Necitumumab联合化疗组，有更多的低镁血症（9%）、皮疹（4%）。 2015年11月，美国FDA批准Necitumumab联合化疗（顺铂+吉西他滨），作为晚期肺鳞癌的首选治疗。 参考文献： [1]Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised […]

抗癌本是一场艰苦卓绝的战斗，如果缺乏多学科医生的统一战略意见，又如何高效打赢这场战役？今天要给大家介绍的是多学科48小时会诊！ 随着医学进步日新月异，知识更新速度快的惊人，对于肿瘤这样复杂、难治、涉及多个学科的疾病，单一学科治疗意见存在局限。而通过线下模式预约排队效率低、耗时长，患者和家属无法参与互动提问……因此，互联网微信会诊模式应运而生！ 多学科微信会诊服务的模式 咚咚将提供全国排名前十的肿瘤医院的医生自由选择，不同学科3~4位肿瘤医生同时在线，48小时集中为用户答疑，为患者进一步制定更为精准的治疗方案，有效提高肿瘤患者的生存率，改善肿瘤患者的生存质量。 多学科微信会诊适合哪类用户？ 尤其适合希望快速寻求最佳治疗方案、或希望多学科医生共同指导治疗、或无法抉择治疗方向、有较多疑惑需要专业医生支持等情况的患者及家属，获得医生多对一的指导。主要包括但不限于乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胆管癌、肾癌、淋巴瘤、骨及软组织肉瘤等。 多学科微信会诊核心优势 多学科跨领域：据患者情况匹配多学科医生，涉及肿瘤内科、外科、病理科等多领域，患者也可从医生列表中自由选择； 解锁更多医生：咚咚目前已邀请全国最佳肿瘤医院，含中山大学肿瘤医院、东方肝胆医院、复旦大学附属肿瘤医院的医生加入； 实时高效互动：医生团队在线沟通时长达48小时，患者及家属可进行最高效的互动，解决治疗疑难； 超值亲民价格：多学科微信会诊服务仅600元/次（如需指定知名专家会诊，具体金额根据出诊专家适当调整）； 品质服务保障：为保证医生微信会诊的服务质量，每周接受微信会诊的预约人数不超过3例，售完即止。 多学科会诊与问诊服务对比 多学科微信会诊用户体验 APP首页底部，“服务”栏目中，选择“国内会诊”查看详细服务流程。 多学科微信会诊服务，现正热销中，有任何疑问或服务预约，请及时与咚咚客服联系！

MSI阴性的肠道肿瘤，有了新选择

老药新组合，抗癌疗效靠临床试验确认