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永不言弃:“钻石突变”迎来第三代靶向药

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ALK突变常见于肺癌、间变大B淋巴瘤、胶质瘤等众多实体瘤中,但总体的发生率并不高。ALK融合突变阳性的肺癌,仅占非小细胞肺癌的2%-3%,可谓是一个小众的突变。

但是这个突变,又被称为“钻石突变”,三层意思:首先,用以形容ALK融合突变是少见的突变;其次,拥有这个突变的患者,又是幸运的,因为目前已经上市的第二代靶向药,一个药就已经能把晚期ALK突变阳性患者的无疾病进展生存期推高到近20个月,把总生存时间推高到三四年,直逼5年大关(而没有基因突变的晚期非小细胞肺癌,即使用了PD-1抑制剂等免疫治疗,无疾病进展生存时间也就徘徊在1年左右,总生存时间徘徊在2年左右),真是羡煞旁人;最后,钻石是非常昂贵的,ALK突变的靶向药也非常昂贵,正版的第二代靶向药,动辄每月十几万……但是,有药总比没药好,国产的仿制药渐渐起来以后,价格总会下来的,实在不行,大家懂的……

目前上市的ALK靶向药,主要分为两代:最先上市的克唑替尼,是第一代靶向药,平均十来个月就耐药了,耐药的原因最常见的是由于ALK基因产生了新的耐药突变——耐药突变的种类非常多,非常杂,因此针对这些零零散散的耐药突变,开发了诸多的第二代靶向药:色瑞替尼、艾乐替尼(也有的人翻译成阿雷替尼)、brigatinib(也就是大名鼎鼎的AP26113)……这些第二代靶向药,均能部分克服对克唑替尼的耐药,但是没有一个是对所有的耐药突变通吃型的,因此选择之前,最好做一下基因检测,从而指导最佳的第二代靶向药。

此外,目前也有不少临床试验在探索将第二代靶向药直接用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌:第二代靶向药,比第一代好,干嘛一定要等第一代药用过以后耐药了再用,好东西要先用——4个轮子的轿车发明出来了,为何还要选择2个轮子的自行车——当然,这个仁者见仁智者见智了。

但是,艾乐替尼对比克唑替尼,用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌,生存期延长了2倍,生存曲线高低悬殊,还是让我们看到了第二代靶向药全面吊打第一代靶向药的史无前例的数据(将肿瘤变成慢性病,或许从它开始——Alectinib)。

那么,假如对第二代靶向药也耐药了,可怎么办呢?甚至有的病友已经把市面上能找到的所有ALK靶向药全部尝试了一遍,均已经失败(这种病友其实生存期已经得到了极大的延长,一般都是家里比较有钱,生存超过三五年的“钻石病人”),下一步怎么办?——或许,可以试一试“号称第三代靶向药”:劳拉替尼(lorlatinib),一张图说明问题:

对艾乐替尼耐药的病友,接受劳拉替尼治疗,有效率为27%,同时有脑转移的病友,对脑转移的有效率为50%;对色瑞替尼耐药的病友,接受劳拉替尼治疗,有效率为31%,同时有脑转移的病友,对脑转移的有效率为48%;对AP26113耐药的病友,接受劳拉替尼治疗,有效率为17%;对entrectinib或ensartinib耐药的病友,接受劳拉替尼治疗,有效率为40%,同时有脑转移的病友,对脑转移的有效率为50%——这系列数据说明三点:

  • 劳拉替尼对脑转移的疗效是比较好的,有效率在50%左右;
  • 劳拉替尼对色瑞替尼、艾乐替尼以及entrectinib 或ensartinib的交叉耐药,相对较少,有效率在30%左右;
  • Brigatinib已经是一个很强大的二代靶向药,对brigatinib无效的病友,再尝试劳拉替尼有效率总体偏低,只有17%。

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