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EGFR抗体耐药怎么办?新药横空出世!

 

EGFR抗体,常见的有爱必妥,帕尼单抗,以及国产的尼妥珠单抗(泰欣生)。这些EGFR抗体,常用于KRAS野生型的肠癌以及头颈部肿瘤中,配合化疗一起使用,能明显提高治疗的有效率、改善患者的生活质量、延长患者的生存期。

但是,靶向药绝大多数时候,总是会耐药的。

 

 

EGFR抗体耐药的原因很多,主要的原因包括EGFR蛋白胞外段突变,导致EGFR抗体与之无法结合,自然无法发挥功能(当然还包括RAS基因突变、EGFR下游的信号通路“绕路行驶”等其他多种原因)。

下面的示意图就是EGFR。红色的、像两只手的部分就是EGFR胞外段。

EGFR抗体就是能和这两只手上的某个特定的区域结合,粘上去,然后就导致EGF不能和EGFR结合,最终引发癌细胞死亡。

但是,假如,恰好与EGFR抗体配合的那个部分变异了(癌细胞为了保命,当然是使出浑身解数啦),EGFR抗体就没有地方可粘了,就耐药了。

那怎么办呢,这个手不是很大的么,此处不留爷,自有留爷处。设计一个新的抗体,能够结合到其他部位去不就好了么——sym004,其实是一个抗体混合物,是由两个能结合到EGFR胞外段另外两个全新的、互相不重叠的部分的抗体,按照1:1混合而来。

也就是说,sym004,这个新药,说白了就是两种更新更强的EGFR抗体的混合物——这个新药可以阻断癌细胞中的EGFR信号通路,还可以导致EGFR被转移到细胞内降解掉,从而导致癌细胞死亡。

 

 

那么,这个药治疗常规EGFR抗体耐药的肠癌,到底疗效如何呢?

I期临床试验时,入组了39例对爱必妥、帕尼单抗联合化疗治疗耐药的晚期肠癌患者,发现其中44%的患者肿瘤有所缩小,13%的患者肿瘤缩小超过30%,总的疾病控制率为67%。副作用主要是皮疹、腹泻和低镁血症。

下图是每一个参与的患者,肿瘤缩小的情况以及无疾病进展生存时间:

近期,一项对比sym004大剂量、中等剂量以及安慰剂治疗难治性肠癌的二期临床试验结果揭晓。

这项临床试验入组了254例患者,按1:1:1随机分为3组——A组:Sym004 12mg/kg 每周;B组:负荷剂量9mg/kg,序贯6mg/kg;C组:医生自己选择的最佳传统治疗(5-FU、卡培他滨或者安慰剂)。

结果显示,B组的安全性更好,疗效也不俗。

在那些血液基因检测提示RAS基因野生型比例大于20%、BRAF基因未突变的患者中,B组的生存期比C组延长了3.5个月;在那些血液基因检测提示RAS基因野生型比例大于20%、BRAF基因未突变、无EGFR胞外段突变的患者中,B组的生存期比C组延长了5.5个月。

让我们共同期待,这个新药三期临床试验早日启动,给大家带来更多正能量和好消息。

 

参考文献:
[1]The First-in-class Anti-EGFR Antibody Mixture Sym004 Overcomes Cetuximab Resistance Mediated by EGFR Extracellular Domain Mutations in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Jul 1;22(13):3260-7
[2]Safety and Activity of the First-in-Class Sym004 Anti-EGFR Antibody Mixture in Patients with Refractory Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2015 Jun;5(6):598-609.

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