很多病友咨询肾癌的系统梳理，很多时候我们会有个错误的认识，即肾癌的靶向药物可能没有多少，关于肾癌的靶向药物为什么有效?是否需要做基因检测预测和判断疗效?主要是什么类型的基因突变?PD-1药物在肾癌的治疗上效果如何?这些我自己都不是很清楚。以至于当肾癌的患者或家属咨询时，不知道怎么去解答。这篇迟来的肾癌系统梳理，希望能帮到大家。 肾癌概述 肾癌，学术名称为肾细胞癌。大约有85%的肾细胞癌是腺癌，并且大多数是近端管状起源的，其余的多数是肾盂移行细胞癌。 肾腺癌还可以分为透明细胞癌和颗粒细胞癌，有时可在同一病灶同时发现这两种肿瘤细胞类型，一些研究认为肾颗粒细胞癌的预后较差，但是并不是所有人都认可这一观点。如果肾腺癌的分化良好，则与肾腺瘤就难以区分。因此如果基于病灶大小进行诊疗和治疗就显得比较武断，因为肿瘤病灶大小并不是决定治疗的关键因素，有时在病灶仅有0.5厘米大小时，肿瘤的转移就已经发生了。25%-30%的患者在诊断时已经发生转移，20%-30%的患者在接受根治术后出现复发或转移。 如果仅仅是局限在肾脏或邻近的组织，是比较容易治愈的。治愈的成功率与肿瘤分期和转移的程度直接相关。即使是附近的淋巴结或血管被侵犯，仍有较大比例的患者有治愈的可能性。如果出现远端转移，则疾病的治疗就非常难了。这个阶段的治疗一般是使用靶向药物、免疫检查点药物等进行综合治疗。 肾癌存在某些特殊的病例，在没有进行任何治疗的时候，病灶自发地消退，但是这种情况非常罕见，而是没有证据表明是完全治愈且有较长的生存获益。 肾癌的突变基因 肾癌的突变基因有其自己的特殊性，这与常了解的肺腺癌有很大差异，所以在靶向药物方面一定不要照搬。 下图是Cosmic数据库里肾癌的常见的突变基因： 图：肾细胞癌的基因突变 肾癌的治疗 肾细胞癌的总体治疗原则是，对于未发生转移的早期，或者只是局部进展的患者进行手术治疗，对于晚期的转移性肾癌没有手术机会，应该采用以内科为主的综合治疗。I期、II期、III期和IV期肾癌患者治疗后5年生存率分别可达92%、86%、64%和23%。 内科治疗方面，由于肾细胞癌对放疗、化疗天然不敏感，因此20世纪90年代主要使用细胞因子治疗(如白细胞介素、干扰素等)，但是客观反应率仅为5%-27%，中位无进展生存期仅为3-5个月，且具有明显的不良反应。肾细胞癌的靶向治疗是2006年出现的，总生存期等都获得了较大的延长。 根据最新的2015版EAU和NCCN指南： 对于低、中危患者，可以给予的一线治疗药物有舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗+干扰素α。 对于接受酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗失败的患者，可以给予二线靶向药物依维莫司、索拉菲尼或阿西替尼，其中依维莫司为首选。 接受贝伐单抗+干扰素α治疗失败的患者，可给予二线靶向药物索拉菲尼、帕唑帕尼或阿西替尼。 对于二线酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗失败的患者，可选择三线靶向药物mTOR抑制剂依维莫司。 对于二线mTOR抑制剂治疗失败的患者，可以给予三线靶向药物索拉菲尼。 对于晚期肾透明细胞癌高危患者，一线靶向药物为替西罗莫司，治疗失败后可以选用其他任何靶向药物。 对于肾非透明细胞癌患者，可以选择的一线靶向药物有舒尼替尼、替西罗莫司或依维莫司，治疗失败后可以选用任何其他靶向药物。 上面我们可以看到，肾癌的靶向药物就是两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂，治疗的序贯其实就是这两类药物的轮换。至于轮换时用哪一种更好，目前还没有明确的结论，而且也没有什么预测疗效的标志物，癌度提醒各位病友可根据经济条件，患者耐受情况进行选择。 肾癌的靶向药物 靶向治疗是特异性地靶向某些突变基因，或者异常蛋白，对正常细胞损伤较小。 目前FDA已批准9种靶向治疗药物用于晚期肾细胞癌，分别是：舒尼替尼、替西罗莫司、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、卡博替尼、依维莫司、乐伐替尼和贝伐珠单抗。 序贯靶向治疗是晚期肾透明细胞癌的标准治疗方案，通过多种靶向药物轮换使用，患者的中位疾病控制时间可达到30个月左右。治疗用的靶向药物主要是通过VHL/HIF/VEGF和PI3K/AKT/mTOR两种信号通路发挥作用。 1、抗血管生成类的靶向药物 透明细胞肾癌具有VHL基因突变(突变频率达36%)，这导致肿瘤细胞产生很多的VEGF蛋白，VEGF过多使得血管生成增加。一些TKI类药物通过阻断VEGF来控制肿瘤新血管的形成。这类药物有帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼，由于抗血管生成信号通路的交叉性，多靶点的小分子抗血管生成药物比贝伐单抗的效果要好。另一种TKI药物阿西替尼已经被批准用于治疗晚期肾细胞癌。TKI类药物的副作用包含腹泻、高血压等。 抗血管生成的靶向药物也存在耐药的问题，包含原发性耐药(报道说概率有26%，对所有小分子靶向药物耐药)和继发性耐药(使用一线小分子TKI治疗6-12个月的耐药，但会对二线小分子靶向药物敏感，耐药原因很复杂，包含代偿性上调，微环境改变、信号通路交叉替代等等)。 2、mTOR抑制剂 mTOR是细胞内的一种激酶，调节细胞生长、存活及血管生成相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞增殖、生长及代谢。依维莫司、替西罗莫司是mTOR信号通路的抑制剂。但是mTOR抑制剂的耐药原因现在还不是很清楚。 目前批准的靶向药物及常见的副作用： 图：肾细胞癌获批的靶向药物 肾癌对PD-1药物的疗效 肾细胞癌的免疫治疗药物PD-1，癌度也给大家汇总了一下目前的数据，PD-1抗体单药有效率不是很高，但有效的患者可以获得长期生存。 1、纳武单抗 Nivolumab(纳武单抗)，是一个完全的人类单克隆抗体，基于一项随机III期临床试验，纳武单抗在二线治疗疗效显著优于依维莫司，有效率分别为25%对5%，纳武单抗的中位生存时间也比依维莫司高出5个多月。美国FDA于2015年11月批准纳武单抗治疗晚期肾细胞癌的二线治疗。 2016年ASCO会议上有两项针对纳武单抗治疗晚期肾细胞癌的临床试验。编号NCT00730639的临床试验入组34例晚期肾癌者，总有效率为29%，患者的3年和5年生存率达到41%和34%。编号NCT01354431的临床试验入组168例患者，中位随访38个月，3年生存率达到35%，5年生存尚未达到。 尽管数据不错，但是也有泼冷水的，2016年6月英国临床规范研究院(NICE)认为纳武单抗在延长患者生存时间方面显著优于小分子靶向药物的证据不足，纳武单抗治疗晚期肾癌的性价比不高，即在一线治疗上，暂时还没有完全替代小分子靶向药物的证据。 2、派姆单抗 Keytruda(pembrolizumab)派姆单抗，正在开展临床试验，该药最常见的不良反应是疲劳、皮肤瘙痒和呼吸困难。 3、预测疗效的标志物 理论上，肿瘤细胞表达PD-L1的水平越高，PD-1的药物疗效越好，非小细胞肺癌中，PD-L1表达较高的患者疗效较好。 也有研究显示，PD-L1高表达的肾癌患者，纳武单抗反应率较好。但是CheckMate025试验中，PD-L表达量低的肾透明细胞癌患者生存时间反而更高，因此目前的研究数据并未达成一致的结论，肿瘤细胞PD-L1的表达水平，不能预测PD-1/PD-L1抗体在肾癌方面的疗效。 4、PD-1/PD-L1抗体联合治疗有效率更高 纳武单抗单药治疗晚期肾细胞癌的I/II期临床试验有效率不是很高，但是如果和其他治疗药物联合，如纳武单抗和易普利姆玛(靶向CTLA-4的抗体)联合则可以达到40%的有效率，中位PFS可以高达33-47周。如果纳武单抗和小分子靶向药物联合，有效果也高达45%-52%。因此推测未来多种治疗措施搭配，可能是治疗肾细胞癌的主要手段。

什么是肉瘤样肺癌? 肉瘤样肺癌(SARC)包括一组分化差的非小细胞肺肿瘤，肿瘤中需有肉瘤样分化成分或肉瘤成分。该病占所有恶性肺肿瘤 0.1%–1.3%，男性易感，吸烟者易感，诊断时平均年龄 60 岁，特征是快速生长、侵袭、复发与转移。早期 WHO 分类中 SARC 属于非小细胞肺癌，2004 年起 WHO 分类中 SARC 包括 5 个亚型：多形性癌、纺锤形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。 根据 2004 年 WHO 发布肺癌病理分类标准，肺肉瘤样癌为伴有肉瘤或肉瘤样组分的低分化癌，需根据特殊的形态学诊断。而部分病例，则需进一步免疫组化检测肉瘤成分中角蛋白(Keratin)和上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen)是否阳性，以确定该肿瘤为上皮分化。 肺肉瘤样癌的特征 无论诊断早晚，或转移与否，预后都很差; 三分之二 的患者对传统化疗不敏感。因此，需要提高对肺肉瘤样癌的认识，以及新的治疗方法来提高肺肉瘤样癌患者的长期生存。 肺肉瘤样癌的基因突变 经过在Cosmic数据检索肺肉瘤样癌的基因突变情况，发现Cosmic数据库中该癌种的相关样本数据有48个，基因突变主要是KRAS(占比24%)、PIK3CA(8%)和EGFR(4%)，如下图所示： 来自法国的 Marie Wislez 医生等回顾性分析了外科手术切除的肺肉瘤样癌患者生存资料，并对以下相关病理学和生物学指标进行分析：免疫组化检测肿瘤组织TTF1，P63，c-MET和ALK 的表达，PAS染色，FISH技术检测ALK基因重排，PCR检测EGFR，KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA和MET等基因突变情况。 该研究共纳入77例肺肉瘤掩盖患者，中位年龄为61岁(53-69 岁)。组织学类型分别为多形性癌(78%)，癌肉瘤(12%)，巨细胞和 / 或梭型细胞癌(10%)。90%的患者出现血管浸润。形态学和免疫组化显示41.5% 的肿瘤为腺癌来源，17%为鳞癌来源，11.5%为腺鳞癌来源，另 30%则无法确定来源。 Marie Wislez 医生的研究结果显示：31% 的患者 KRAS突变，8% 的患者 PIK3CA 突变，3% 的患者EGFR突变，3% 的患者MET突变，未发现HER2，BRAF突变，以及 ALK 重排患者。另外免疫组化显示34%的患者c-MET表达阳性，且与血管浸润相关。77例患者5年总生存率为29%，其中 I 期患者5年总生存率为77%，II 期患者为15%，III […]

  癌症越来越猖狂。 根据国家癌症中心发布的数据：2015年，我国新增癌症患者430万。这几乎意味着，全国有430万个大个家庭卷入了这场抗癌战争，可能直接影响近4000万人的生活。 PS：大部分癌症患者超过50岁。 一个更悲伤的现实是：早期癌症没有明显症状，大部分癌症患者确诊就是晚期，没有手术机会，无法根治，不少患者需要承受化疗之苦，给患者和家人带来了巨大的精神和经济的负担。当然，现在也有不少的抗癌新药，但是药的效果再好，也很难根治，而且抗癌新药价格昂贵，很多患者根本用不起。 如果，有一种针对健康人的癌症早期筛查技术，可以及时发现癌症，可以让更多的肿瘤患者有手术切除的机会，该多好。 几十年来，全世界的临床医生和科学家们一直都在努力。 最近，来自香港中文大学的科学家团队在世界顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》发表重磅研究成果：只要抽取健康人的10ml血液，就可以提前发现是否罹患鼻咽癌，灵敏度高达97.1%！ 先来看看这个研究成果。   鼻咽癌早筛：灵敏度97.1% 临床设计：在香港招募了20174位，年龄在40-62间的健康男性，抽取10ml的血液，进行EB病毒感染检测，一旦发现EB病毒阳性，会在4周之后再次抽血复检，如果还是阳性，就会建议感染者进行核磁共振和内镜检查，确定是否患有鼻咽癌。 临床结果：在2万多位受试者中，有309位经过复检确定有EB病毒感染： 其中300位感染者听从了医生的建议，进行了鼻咽癌的检查，34位确定罹患鼻咽癌。 9位患者拒绝进行检查，其中一位在32个月之后确诊晚期鼻咽癌，两个月之后就去世了。 其余19865位没有EBV感染的患者中，经过一年的随访，只有一位患者得了鼻咽癌。 所以，通过这个早期筛查，只需要10ml血液，就可以将35位鼻咽癌患者中的34位挑出来，灵敏度高达97.1%（一年的随访数据）。具体数据如下： 注意：鼻咽癌是一种地方病，主要集中在中国的南方，尤其是广东，又被称为“广东瘤”；EB病毒感染是鼻咽癌的重要致病因素，几乎所有的鼻咽癌患者都有EB病毒感染，所以，鼻咽癌的早筛也集中在了EB病毒感染的检测。   筛选的患者70%是早期，预后更好 更重要的是，这34位筛选出来的鼻咽癌患者，70%都是早期患者，基本可以通过局部放疗根治，经过三年随访，只有一位患者出现了进展，三年无进展的比例高达97%。 而根据香港鼻咽癌的历史数据，确诊的鼻咽癌患者中，只有20%是早期患者，三年无进展的比例只有70%。 所以，针对健康人的筛查能发现更多的早期鼻咽癌患者，根治之后患者的生存期和生活治疗也会明显的提高。   揭秘早筛技术，可能只需200块 这个早筛的原理也不复杂，就是一直很流行的液体活检，检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。ctDNA就是肿瘤细胞释放到血液里面的DNA，可以通过高灵敏的检测手段检测到它们的存在。一些早期的临床研究发现，ctDNA的数量可能和肿瘤的进展有关系。 一般来说，患者的肿瘤负荷越重，也就是肿瘤越大，转移的病灶越多，血液中的ctDNA也就越多，越容易检测，就像鱼缸里面捞鱼，不难的；而对于早期肿瘤患者来说，肿瘤病灶非常小，有的甚至常规的影像检测都发现不了，血液中的ctDNA很少，很难检测，就好比大海捞针，这时候就需要开发更灵敏的检测手段，才能捕捉到信号。 所以，这个临床研究中，科学家检测的正是——鼻咽癌细胞（正常人也会有癌细胞，但是量很少）释放的EB病毒的DNA，游离于血液中，很短，小于180个核苷酸。 这篇临床研究的作者Allen Chan教授在文章中写到，这个检测的价格只有30刀，也就是大概200人民币。 其实，我们更期待，癌症早筛可以在更多其它肿瘤上实现，比如肺癌、肝癌和胃癌。   参考文献： Allen Chan., et al., Analysis of Plasma Epstein–Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer. N Engl J Med, 2017.

  现如今，随着医学技术的不断发展，抗癌新药真是层出不穷：EGFR抑制剂、PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、IDH2抑制剂、PD-1抗体、mTOR抑制剂、IDO抑制剂、STING激动剂……实在是“乱花渐欲迷人眼”。 每一款新药的上市，都或多或少地延长了某一种或者某几种肿瘤的生存期，提高了有效率、降低了副作用，但几乎无一例外地推高了抗癌药的价格。消息灵通人士透露，年底要正式上市的CAR-T细胞治疗用于血液肿瘤，单次的定价或将高达300万人民币左右……My God，十亩地的萝卜全卖了也买不起哪怕百分之一次的CAR-T！ 因此，医学界和相关部门，现在越来越推崇老药新用：如果已经上市多年，安全性经得起检验、价格也已经趋于理性的老药，经适当的排列组合和严谨地科学实验，发现可以用来治疗一种新的疾病，这是再好不过的事。 上周，医学界顶尖学术杂志《柳叶刀》（Lancet）在线发表了一项重磅研究成果：相比于单纯化疗，化疗联合贝伐用于晚期宫颈癌患者，大幅度延长患者的生存期。 这是一项国际多中心的、三期随机对照试验，从2009年4月到2012年1月，一共入组了452名患者，均为复发转移的晚期宫颈癌患者。这个大型的临床试验一共分成了4个小组： A组：铂类+紫杉醇化疗，114人。 B组：拓扑替康+紫杉醇化疗，111人。 C组：贝伐+铂类+紫杉醇化疗，115人。 D组：贝伐+拓扑替康+紫杉醇化疗，112人。 试验结果显示：C组生存期为17.5个月，A组的生存期是15.0个月；D组的生存期是16.2个月，B组的生存期是12.0个月。有效率方面，贝伐联合化疗是49%，单纯化疗是36%：A组的有效率是46%，B组是25%，C组是48%，D组是50%。 如果把A和B合并，C和D合并统计；那么，贝伐+化疗组的生存期是16.8个月，单纯化疗组是13.3个月，死亡风险下降了23%！ 很多谣言说，用过贝伐进展以后如果停药会爆发进展，生存期反而更短。这一次的数据，再一次打脸了这个谣言。用过贝伐的病人，在上述方案进展后的平均生存期是8.4个月；而单纯化疗的病人，在化疗进展后的生存时间是7.1个月——8.4-7.1=1.3个月，用过贝伐的病人，停药后，比没有用过贝伐的病人，生存期依然是长的！ 副作用方面：贝伐联合化疗组，有13位病友，在入组前均接受过放疗，用了贝伐联合化疗后出现了瘘道。此外，贝伐组的高血压、中性粒细胞减少、血栓等更常见。 参考文献： [1]Tewari KS, Sill MW, Penson RT, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240) [published online July 27, 2017]. Lancet doi: […]

  靶向治疗，是最近一二十年内肿瘤治疗领域内的重大突破。从1997年开始，已经累计有五六十个靶向药上市，用于肿瘤患者，也在一定程度上帮助欧美等发达国家实现了肿瘤生存期的延长和肿瘤死亡率的下降。 抗血管生成的靶向药，比如贝伐单抗、索拉菲尼、舒尼替尼、瑞格非尼、帕唑帕尼、西地尼布、阿帕替尼、卡博替尼、凡德替尼、乐伐替尼、阿西替尼、安罗替尼、呋喹替尼等，也是靶向药中的一大类。这类靶向药之所以能抗癌的核心环节，就是能阻断供应肿瘤的血管，肿瘤组织失去了血液供应，没有了营养物质，自然会消亡。 日前，美国科学院院刊《PNAS》发表了一篇来自瑞典皇家科学院的研究论文，提出了一个有趣的观点： 小剂量化疗药（卡培他滨），连续使用，也可以模拟抗血管生成药物，尤其是血管内皮细胞抑制剂的功能，起到良好的抗癌效果。而且，低剂量卡培他滨，副作用很小、价格低廉（根据论文所测算的剂量，大约每天的费用在30-40元，人民币！）。 研究人员首先检测了9种最常用的化疗药（5-Fu、吉西他滨、奥沙利铂、顺铂、培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、长春瑞滨）对癌细胞以及构成血管的内皮细胞的杀伤作用。 结果他们发现：只有5-FU具有一种“特异功能”——这个药，对血管内皮细胞的杀伤能力远大于癌细胞。 下图的红色柱子就代表的是血管内皮细胞，其他颜色的柱子分别代表的是不同类型的癌细胞，柱子越高代表让一半的细胞死亡所需的某种药物的剂量。 9个药物里，5-Fu杀灭一半血管内皮细胞所需的剂量远远低于杀灭癌细胞所需要的剂量。 随后，该研究团队又测试了口服型的氟尿嘧啶类药物，也就是卡培他滨（商品名：希罗达）对癌细胞以及血管内皮细胞的杀伤能力。得到了同样的结果：卡培他滨可以很好地杀伤血管内皮细胞，进而阻断肿瘤血管的生成，最终遏制住肿瘤的生长。 接下来，他们又探索了卡培他滨不同的剂量，对肿瘤血管的影响；从31mg/kg一直用到500mg/kg（这个剂量大约相当于人体内使用的常规剂量，1000-1250mg/kg）。结果提示：其实小剂量（31mg/kg）已经可以达到和500mg/kg类似的效果了。 也就是说如果利用卡培他滨来抗血管生成，用常规剂量的1/16就够了，副作用肯定小很多，甚至可以达到几乎没啥副作用，而经济压力小十几倍。 最后，他们还探索了卡培他滨和真正的抗血管生成药物联合使用，一起配合的最佳策略：先接受传统的抗血管生成靶向药治疗，让肿瘤血管缩小到一定的程度，疾病获得缓解；然后使用极低剂量的卡培他滨，连续口服，一直维持。这个策略，在动物试验中，疗效显著。 让我们拭目以待，相关的临床试验已经启动。看看在病人身上，上述策略是否能同样奏效——不过，有一点可以肯定的是，在晚期肠癌患者中，一线治疗选择贝伐联合化疗，客观有效以后，选择口服卡培他滨进行维持治疗，已经是目前临床中常规的策略。只是本次论文中提出，可以大幅度降低卡培他滨的剂量，然后每天服药，不间断，这一点还需要更多的临床数据支持。   参考文献： Maintenance of antiangiogenic and antitumor effects by orally active low-dose capecitabine for long-term cancer therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jun 27;114(26):E5226-E5235

导读INTRO 这些基因可能影响PD-1抗体效果：POLE、MDM2、EGFR、KRAS和PTEN！ 这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。 但是，PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，每月至少3-4万的花费。 所以，很多的患者和医生都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？有没有一个简单的检测指标，可以提前判断PD-1抗体的效果？ 到目前为止，并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者，PD-1有效还是无效。不过，还是有一些指标可以作为参考。 根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。 一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要 美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 除了PD-L1和MSI，一些临床数据提示：某些基因可能和PD-1抗体的效果有关系，比如某个基因突变的患者使用PD-1之后更容易起效，而另外一些基因突变的患者很可能无效甚至造成肿瘤爆发进展。今天，菠菜给大家总结一下。   POLE突变：有效率可能更高 目前，国内外已经有POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者使用PD-1抗体之后效果很好，比如下面这位国外的子宫内膜癌患者，用药8周之后，肿瘤明显缩小，疗效维持了至少14个月（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。 在国内，也有一位POLE突变的肠癌患者，用药四个月之后，肿瘤最大直径从4cm缩小到了1cm，患者几乎没有副作用，状态非常好，又可以回去上班了（国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！）。 POLE基因参与DNA复制过程，可以修复DNA复制中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出现问题，就不能及时纠正这些错误了，意味着肿瘤的基因突变会越来越多，而PD-1抗体的疗效又是和肿瘤的基因突变频率正相关，这或许是POLE基因突变患者使用PD-1抗体有效率高的根本原因。 所以，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。   MDM2扩增：可能造成肿瘤爆发性进展 最近的临床研究发现：有些患者使用了PD-1抗体之后，会造成肿瘤爆发性进展。什么？爆发性进展？难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？ 不得说，这是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的，多做点没有坏处。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。 患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 但是，这并不意味着只要有了MDM2扩增，就一定会导致肿瘤爆发性进展。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏则西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展   EGFR突变：鱼与熊掌不可兼得 对于国内的肺腺癌患者来说，EGFR敏感突变的比例高达30%-40%，这些患者可以按照易瑞沙/特罗凯/凯美纳-AZD9291的顺序进行靶向治疗，效果很不错，副作用也不大。 但是，靶向药终究会耐药。那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用PD-1抗体控制几年，多好啊！ 理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实：对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！）！ 2015年10月，权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据，一共招募了582位患者，包括82位EGFR突变的肺癌患者。其中，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。 PS：HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些。 2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。 所以，EGFR耐药之后，继续使用PD-1抗体治疗的效果跟化疗差不多，并没有任何的优势。国内不少EGFR抑制剂耐药的患者使用PD-1抗体治疗，也没见几个有效的。   KRAS突变：还得看运气 目前，关于KRAS突变和PD-1抗体有效率的关系的研究，主要集中在肺癌患者中。 2015年的权威临床数据显示：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下： 2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据： KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%。 KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。 KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。 所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。   PTEN：缺失和突变，影响不一样 一些临床数据提示：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1抗体有效率低，甚至直接导致耐药。 2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低。 简单解释一下这些图：红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 另外，我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 不过，请大家注意，这里的PTEN是缺失，指的是这个基因没有了；有些患者的基因检测结果可能提示会有PTEN突变，突变和缺失不是一回事，突变是指的这个基因还在，就是有些地方发生了改变。有很少的临床数据提示：PTEN突变的患者，或许使用PD-1抗体的有效率更高一些（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 咚咚点评 基于以上的初步临床数据分析： PD-L1阳性、MSI-H、POLE突变、KRAS突变（不和STK11/LKB1同时发生）和PTEN突变的患者，使用PD-1抗体的有效率可能高些。 PD-L1阴性、MSS、MDM2扩增、KRAS合并STK1/LKB1突变和PTEN缺失的患者，使用PD-1抗体的有效率可能低些。 注意，这些都是早期的临床研究数据，仅供参考。 […]

  目前已经有3种PARP抑制剂，其中奥拉帕尼是最早上市的一种，主要用于携带BRCA基因突变的实体瘤，尤其是卵巢癌。   去年，咚咚肿瘤科曾经发表过一个重磅消息，尼拉帕尼（niraparib）用于卵巢癌维持治疗能将生存期延长3倍（史无前例：卵巢癌新药生存期延长3倍）。 在尼拉帕尼的三期临床试验中，具体数据是这样的： 携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，尼拉帕尼治疗组的中位无疾病进展生存时间相比安慰剂对照组延长了15.5个月（21个月 VS 5.5个月）。 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中，尼拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9个月 vs 3.8个月）。 在没有BRCA突变的患者中，尼拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 尼拉帕尼的成功，是巨大的——因为它针对的是全部的人群，不管有没有BRCA突变的卵巢癌，都可以用，而且都有不同程度的生存期延长。   上周，顶尖医学杂志《lancet oncology》发表了奥拉帕尼的数据（大有踢馆的意思）：入组的全是至少接受过2种化疗的复发转移的卵巢癌，这群病人对铂类敏感，携带BRCA突变。 从2013年9月到2014年11月，一组入组了295名患者，2:1分组到奥拉帕尼（196名）和安慰剂（99名）组。结果显示： 研究者评估的生存期，奥拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间为19.1个月，而安慰剂组是5.5个月，进展风险降低了70%。 而独立第三方评估的生存期，奥拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间为30.2个月，而安慰剂组是5.5个月，进展风险降低了75%，生存期延长了5倍多。 1年无疾病进展生存率分别为65%与21%，2年无疾病进展生存率分别为43%与15%，大约是3倍。 副作用：3-4级不良反应在奥拉帕尼组主要是：贫血（19%）、乏力（4%）、中性粒细胞减少（5%）。下图列出了两组各种副作用的详细情况： 参考文献： Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul 25. pii: S1470-2045(17)30469-2.

  直奔主题，汇总2017年6月1日以来的5项PD1抑制剂重磅数据。   权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！   参考文献： [1]Parakh S, Park JJ, Mendis S, et al. Efficacy of anti-PD-1 therapy in patients with melanoma brain metastases. Br J Cancer. 2017 Jun 6;116(12):1558-1563 [2]Apolo AB, Infante JR, Balmanoukian A, et al. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase […]

肺腺癌患者中如果存在EGFR基因突变，这无疑是幸运的，因为有靶向药物可以使用，第一代的靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等。但是这些靶向药物治疗一段时间以后，总是不可避免地出现耐药(约10-14个月)。耐药的原因有T790M突变，MET基因扩增，HGF高表达，IGF的上调表达等。 针对这些耐药原因也开展了一系列的临床试验，针对T790M突变使用不可逆抑制剂阿法替尼，但未能改善患者总生存期OS，最终解决T790M问题的是泰瑞沙(AZD9291)，该药已经获批。针对其他耐药原因可以想到的办法是联合靶向用药，如联合MET抑制剂、HGF抑制剂等，但由于这里涉及到多种药物的组合，耐药的原因也比较复杂，另外是副作用和耐受性，经济条件等，前景不是很乐观。 图：EGFR靶向药物获得性耐药的机制 　　本期的文章中，癌度和大家来看一个案例：经过厄洛替尼(特罗凯)治疗获得性耐药之后，经过了化疗，两次成功逆转，重新再次使用特罗凯有效，这无疑非常让人振奋，不仅仅是为后续靶向用药争取了时间，而且第一代EGFR靶向药物的这种逆转，肿瘤细胞的基因突变可能越是简单一些，也不至于像后面几种靶向药物联合使用耐药后，肿瘤的异质性和突变谱复杂的不可收拾。 01、 2005年11月，一名64岁的女性患者被诊断为肺腺癌，患者不吸烟，诊断时的分期为T1N0M0，由于是早期，患者进行了肺右中叶切除术，淋巴结进行清扫。 02、 2007年11月，发现椎骨中有转移灶，同时肺部多发转移灶。当时患者没有进行基因检测，由于经济原因拒绝使用培美曲塞。患者每三个星期进行一次化疗，化疗方案是顺铂联合吉西他滨，使用了6个疗程的化疗。同时进行了放射治疗，影像学评估为病情稳定(SD)。 03、 2009年7月，患者感到右胸痛，CT显示右侧胸膜转移。基因检测判断为EGFR基因的19号外显子缺失突变。于是开始每天服用标准计量的厄洛替尼150mg。病灶缩小明显(见下图红色圆圈处)，但是11个月后出现耐药。于是停止特罗凯的治疗。 04、 由于患者的不可耐受性，化疗方案中放弃了多西他赛，患者进行了2个循环的吉西他滨的化疗，化疗方案间隔3个星期。CT显示化疗后肿瘤病灶减小，CT影像见下图。 05、 6个月后肿瘤重新进展，患者开始再次使用特罗凯，3个月以后CT显示患者治疗有效，见下图红色圆圈处，特罗凯的二次使用使得胸膜病灶缩小。重新启用特罗凯8个月后，病情重新进展，特罗凯也就暂停使用了。 06、 患者重新使用吉西他滨化疗，每3个星期一个周期。但是患者由于副作用拒绝继续化疗。不得已化疗在1个月后重新进展。重新再次使用标准计量的特罗凯(每天150mg)，令人惊奇的是2个月后肿瘤病灶再次缩小。见下图，胸膜病灶在第三次使用特罗凯时几乎完全消失。 这名患者使用厄洛替尼(特罗凯)初期已经生存了5年，而且两次耐药，都通过吉西他滨化疗给逆转了，重新用回特罗凯。 “ 研究者回顾了EGFR靶向药物耐药后重新使用有效的案例，发现有一些先决条件。 ” 女性患者，非吸烟，病理最好是肺腺癌。 最初的治疗显示较好的临床疗效，部分应答(PR)或者病情稳定(SD)超过4-5个月。 从最初的EGFR靶向药物治疗结束后，有一段相对较长的时间。 厄洛替尼的使用计量以及EGFR基因的突变状态与靶向药物复敏的相关性不大。 文章读到这里，癌度和您都一样，有了一个疑问，那就是为何靶向治疗时进展了，给靶向药物放个假，暂停使用，使用下化疗或放疗缓冲一下。过了一段时间之前耐药的靶向药物又有效了，这是为什么呢?这里有几种解释。 1、 肿瘤的异质性，最开始可能只有部分癌细胞是EGFR突变，对厄洛替尼敏感，化疗和放疗改变了对靶向药物敏感和耐药细胞的分布。 T790M突变是第一代靶向药物耐药的主要原因，但是相比没有T790M的癌细胞，携带T790M突变的癌细胞具有相对缓慢的生长率。因此在移走靶向药物选择压力之后，对靶向药物敏感的肿瘤细胞生长更快，但这样导致了过了一段时间重新使用靶向药物复敏有效。 即使转化成小细胞亚型，也发现有小部分癌细胞仍然对EGFR靶向药物敏感。将靶向药物撤掉后，敏感的癌细胞会快速生长，也会导致一些患者体征不适，因此有时候即使是耐药了，也是同时使用靶向药物和化疗，然后逐步地撤掉靶向药物。 2、 基因突变改变。如出现了T790M突变，但是如果靶向药物停止以后，那些携带T790M突变的癌细胞逐渐地丢失T790M。再次治疗时出现较好的疗效。 3、 化疗攻击了肿瘤的干细胞。EGFR靶向治疗时肿瘤干细胞增多，化疗或放疗可以清除部分肿瘤干细胞，使用靶向药物的时候可以重新有效。 4、 低氧环境使得EGFR突变的患者对吉非替尼耐药，化疗和放疗可以改善这些低氧环境，有助于增强靶向药物的有效率。 　　这些解释都有一定的道理，可能现实情况是这几种原因都是可能的。但是总之而言，这个案例给了大家一份鼓励，也就是第一代靶向药物耐药后，间隔化疗和放疗，使得两次厄洛替尼都重新复敏有效。 本次案例，由于患者不想进行二次穿刺，因此组织样本的缺乏使得不能及时地获取样本进行基因检测。因此我们不能获得治疗不同阶段，患者病灶的基因突变分子水平是怎么变化的。 目前来说，如果病友要是进行这个间隔化疗、再次启用靶向复敏的尝试，最好在这个过程使用基因检测的手段，如可以只使用血液样本，用数字PCR的方式单独检测T790M的突变情况，这将有助于整个治疗过程中的方案的决策。

  我们都曾在【基因检测】的问题上花过许多心血，比如焦头烂额的对比各种复杂的检测套餐，千挑万选找出有实力的检测公司等等……但万一决策失误，浪费了金钱和精力事小，耽误治疗时机或偏离正确治疗方向实在是得不偿失！ 如何选择合适的基因检测套餐？ 切片、胸水、血液检测，哪个更准确呢？ 原发部位与转移部位哪个准确度高？ 如何区分世面上“李逵”与“李鬼”基因检测？ 哪些癌种可能会有家族遗传性风险？ 怎么才能少花冤枉钱，检测用在刀刃上？ 面对纷繁复杂的各种检测套餐，如何才能做到“只选对的，不选贵的”？想解开复杂的基因密码，我们可以站在专业人士的肩膀上，高效的找到最匹配的精准方案！ 8月10日（本周四）19：30，咚咚肿瘤科将邀请专业遗传咨询师【一樹君】，为大家揭开基因检测的神秘面纱！ 这位专业素质一流的基因研究人员，擅长：肿瘤个体化用药、基因解读、遗传分析等。 现场我们将针对大家关心的基因检测方面的问题与【一樹君】深度交流，系统性的解决大家在基因检测方面的顾虑和疑惑。同时互动环节中，大家也可以畅所欲言，让我们相约直播间，拭目以待这场探秘之旅吧！ 所以，你以为到这里就结束了吗？NO！ 咚咚这次还为大家准备了贴心礼包：直播结束后，大家只需登录咚咚肿瘤科APP，在评论区写下您的直播观后感、或您的疑问、建议均可！我们将从大家的留言中选出六位幸运咚友送出我们的礼包（三选一）！ 直播结束后三天内均可参与，8月14日12:00我们将在评论区公布获奖名单，本活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。   直播时间 8月10日（周四） 19：30 – 20：30   参与方式 1：如已下载映客直播APP，可搜索“咚咚肿瘤科”，届时进入主页即可； 2：如您未下载映客直播软件，可扫描以下二维码观看： 3：咚咚患友交流群中也将会分享直播链接，届时可点击观看（未入群的用户可添加小助手微信：dongdongkfxc）。   紧急插播 规模最大、全美历史最悠久的三所医院之一， 哈佛大学医学院附属麻省总医院， 来自这所医院的世界级肿瘤专家， 将加入咚咚直播，近期与大家见面， 千万不要错过哦！ 温馨提示 1：直播时最好使用WIFI确保网络稳定，观看更流畅； 2：接听电话会中断直播，需再次登录方可继续观看； 3：直播内容在一天后可观看回放，但回放时无法互动评论。

  在大部分人的印象里，得了肿瘤意味着： 经常跑医院，家属累，患者更累； 要化疗，患者上吐下泻还会掉头发； 天天吃药，家里有个大药箱，都是药瓶子； 要花很多钱； …… 在大部分人的印象里，得了慢性病往往是这样： 隔壁老王高血压，楼下老张媳妇糖尿病，天天吃点药或者打个针就行，花不了很多钱，很少去医院，还能天天打牌+跳广场舞，跟正常人没啥不一样。   如果能把肿瘤也变成慢性病该多好：患者每天吃一片药，就能控制住肿瘤！ 事实上，已经有一小部分患者有机会把肿瘤按照慢性病来治，一天吃一次药，就能很好的控制病情，而且是全世界死亡率最高的肺癌。 他们有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因不安分，鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因重排（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。 ALK+的肺癌患很幸运，确诊之后可以不化疗，直接使用靶向药，比如第一代ALK抑制剂——克唑替尼，有效率大概60%，每天吃两颗药就行，副作用也不大。不过，克唑替尼也有缺点，入脑能力不行，不少患者会发生脑转移，脑子里长肿瘤可不是闹着玩的。 为了克服克唑替尼的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂，比如今天重点介绍的Alectinib（中文名：艾乐替尼）。 临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用艾乐替尼比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，78%的患者可以活过3年，部分患者可以轻松活过8年。 基于两个大型三期临床试验ALEX 和J-ALEX的数据，美国FDA于2017年8月3号接受了艾乐替尼一线用于晚期ALK+肺癌患者的补充新药申请，并且授予优先审批资格，FDA会在11月30日之前给出最终决定。   ALEX试验：艾乐替尼有效率82.2% ALEX是一个全球多中心的三期临床试验，从2014年开始招募患者。 临床设计：招募303位初诊的ALK+非小肺癌患者：152位使用艾乐替尼，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据：艾乐替尼组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%。如果只看有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。另外，艾乐替尼组的无进展生存期（PFS）历史性的达到了25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月，艾乐替尼完爆克唑替尼。具体PFS数据如下： 副作用：艾乐替尼组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。所以，艾乐替尼的副作用更小。   J-ALEX试验：艾乐替尼有效率92% J-ALEX也是一个大型的三期临床试验，不过只在日本进行，从2013年11月份就开始招募患者，对国内患者更有参考意义。 临床设计：招募207位3B-4期的初诊的ALK+非小肺癌患者：103位使用艾乐替尼，口服300mg，每天两次；104位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据：艾乐替尼组的患者的有效率是92%，中位无进展生存期至少20.3个月，而使用克唑替尼的只有79%，无进展生存期10.2个月。很明显，艾乐替尼的有效率更高，无进展生存期更长。PFS的数据如下： 副作用：艾乐替尼组的患者发3-4级副作用的比例是26%，而克唑替尼组的比例是54%。所以，艾乐替尼的副作用更小。   AF-001JP临床试验：78%的患者活过3年 AF-001JP是在日本进行的小规模二期临床试验，2011年就开始招募患者了。 临床设计：招募46位初诊的3B-4期的ALK+的非小肺癌患者，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。三年的生存率高达78%。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。   小数据：部分ALK+肺癌患者活8年 在今年的ASCO年会上，两位来自日本的临床医生公布了两组来自真实世界的临床数据，很震撼：ALK+的晚期肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们仔细分析了60位ALK+的非小细胞肺癌患者的治疗经历，其中67%的患者一线治疗方案是化疗，33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。经过分析：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（艾乐替尼或者色瑞替尼）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+的肺癌患者，一线用药包括艾克唑替尼或者乐替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用艾乐替尼的患者，5年生存率75%。 注意，以上两组数据都是来自临床医生的总结，规模较小，会存在一些误差，毕竟人数太少了。 其实，FDA已经在今年七月初批准了另外一个ALK抑制剂——色瑞替尼一线用于ALK+的肺癌患者，三期临床数据显示：色瑞替尼的无进展生存期也高达16.6个月，比克唑替尼好。另外，目前还有好几个其它的ALK抑制剂（Brigatinib、Lorlatinib和Ensartinib）一线PK克唑替尼的三期临床试验正在进行，在接下来的2-3年里，可能会有效果更好的药物出现。 再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！ 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib […]

今天要介绍一个神奇的新药，HGF单抗（能阻断MET信号通路），rilotumumab（江湖代号AMG102），这个药和已经上市的老的靶向药联合，治疗多种晚期癌症，似乎都有一定的疗效，后续的表现值得期待。 Rilotumumab联合特罗凯治疗晚期肺癌：控制率60% 入组了45名其他治疗失败的晚期肺癌患者，13名是肺鳞癌，32名是肺腺癌，2人有EGFR突变，33人明确是EGFR野生型，8人有KRAS突变。 接受rilotumumab联合特罗凯治疗，疾病控制率为60%，中位生存期为6.6个月： 其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期为7.0个月。 8名KRAS突变的患者，1人肿瘤缩小超过30%，6人疾病稳定，明确进展的只有1名患者，疾病控制率达87.5%。 Rilotumumab联合帕尼单抗治疗难治性肠癌：控制率71% 48名其他治疗失败的KRAS野生型肠癌患者接受Rilotumumab联合帕尼单抗治疗，另外48名患者接受单独的帕尼单抗治疗。 联合治疗组的有效率是31%，单药组是21%；疾病控制率分别为71%和56%；无疾病进展生存时间，分别是5.2个月和3.7个月；中位总生存时间，分别是13.8个月和11.6个月。 Rilotumumab联合化疗用于胃癌 全球43家医院招募未接受过系统治疗、不能手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌的患者。分成两个部分进行临床研究： Ib期临床试验： rilotumumab（第一天静滴，起始剂量为15 mg/kg）+ECX（第一天静滴表柔比星50 mg/m2 ，第一天静滴顺铂60 mg/m2，在第1-21天每天两次口服卡培他滨625 mg/m2），每3周一疗程。 9位患者中有7位应用了剂量为15 mg/kg的rilotumumab至少1次，只有2位患者出现剂量限制性毒性作用：手足综合征、脑缺血和深静脉血栓。 因此，后续扩大规模的II期临床试验，就选用了15mg/kg和7.5mg/kg两个实验组。 II期双盲试验： 按1:1:1的比例随机分配到rilotumumab 15 mg/kg+ ECX组 （40人）、rilotumumab 7.5mg/kg+ ECX组（42人）、安慰剂+ ECX组（39人）。 rilotumumab 15 mg/kg组患者无进展生存期的中位数为5.1个月，rilotumumab 7.5 mg/kg组患者无进展生存期的中位数为6.8个月，以上两组联合计算时患者无进展生存期的中位数为5.7个月；安慰剂组患者无进展生存期的中位数为4.2个月——Rilotumumab联合化疗，相比于单独使用化疗，降低了40%的进展风险，平均延长了1.5个月的无疾病进展生存期。 参考文献： [1]Tarhini AA, Rafique I, Floros T, et al. Phase 1/2 study of rilotumumab (AMG 102), a hepatocyte growth factor […]

  现代人，都是选择恐惧症；可选的方案多了，反而发愁的要死，唯恐自己“一着棋错，满盘皆输”。 晚期肺癌，咚咚肿瘤科已经介绍过太多的科普文章：化疗、靶向药、基因检测、PD-1抑制剂、PD-1抑制剂联合治疗、放疗、局部治疗、PD-L1检测、临床试验……太多太多信息了，不少病友抱怨，你不要跟我讲这么多大道理，你就告诉我到底怎么做是最优的选择。 虽然，每个病友的情况不太一样，最优的选择肯定是要结合具体情况具体分析的；但是，既然病友的呼声这么强烈，今天就给大家提供一个最实用的晚期肺癌实战攻略。 第一步：一定要明确病理诊断 病理诊断是肿瘤治疗的第一步，一个肺癌还分成肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、肺神经内分泌癌等多种肿瘤，每一种治疗方案不同。 因此，强烈建议第一步一定要积极穿刺活检甚至手术活检明确病理诊断，而且这也为后续的相关检测提供最靠谱的标本。 第二步：完善分子检测 对于非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌），基因检测（至少包含EGFR、ALK、BRAF、ROS-1等靶点）是必须要做的。 对于非小细胞肺癌，不管是肺腺癌还是肺鳞癌，PD-L1检测都是鼓励的。 小细胞肺癌，随意。 第三步：选择最佳的首套方案（好药要第一时间用） 第一套方案的选择，对于决定患者的生存期至关重要；如果第一套方案失败了，后续其实就比较难办了，因此如果经济条件允许，又明智有较好的治疗选择存在，一定要第一时间就上，不要抱着“杀手锏，以后用”的错误心态。因此： 1：如果有明确的基因突变，对应着合适的靶向药，首选的方案就是靶向治疗，而且是同类靶向药中最好的一个。比如EGFR突变的肺癌，如果经济条件允许，笔者会推荐直接上AZD9291；如果是ALK突变，经济条件允许，笔者会推荐直接上艾乐替尼或者Brigatinib。 2：非小细胞肺癌，如果没有基因突变，无法使用靶向药；那就看PD-L1表达，如果PD-L1表达超过50%，可以首选PD-1抗体；如果未超过50%，又是肺腺癌，推荐首选PD-1抗体联合化疗（铂类联合培美曲塞）；如果是鳞癌，PD-L1又没超过50%，也没有基因突变，如果经济条件允许，推荐necituzumab联合化疗（铂类+紫杉醇或吉西他滨）。 3：如果是小细胞肺癌，首选顺铂+依托泊苷化疗，酌情联合放疗。 4：对于肺腺癌，如果经济条件无法支持PD-1抗体，又没有常见的基因突变；首选贝伐+铂类+培美曲塞。 5：如果是一些罕见突变，全国某医院有特效的靶向药在临床试验，首选积极争取临床试验。比如恰好有NTRK融合突变，larotrectinib正好在招募病人，那么毫无疑问，积极争取参加这个药的临床试验，比干什么都强。 第四步：定期复查，随时调整 肿瘤标志物、症状变化等仅供参考，为了更好地观察病情变化，最佳的选择就是每2-3个月进行一次全面的影像学评估，这一步不可少，不可替代。 很多病友，都不愿意频繁地做CT，但是再说一遍，这一步不可替代。 第五步：不放弃任何一个可能的机会 如果一线治疗失败，甚至三线、四线治疗失败，只要病友一般情况还不错，就不要轻易放弃治疗。可以尝试积极参加临床试验，或者就诊于各大顶尖医院，这些医院的医生手上通常有一些根据多年经验获得的尚未被医学界广泛接受、但很可能也是有效的“独家方案”。比如复旦大学肿瘤医院就喜欢用贝伐+mFOLFOX方案（一个治疗肠癌的方案）治疗复发难治、其他治疗均失败的晚期HER2阴性的乳腺癌患者，这个方案基于的是一个尚未被写入指南的二期临床试验的结果和该中心多年的经验积累。

  这几年，有很多抗癌新药上市，效果也很好，比如最新的免疫治疗药物PD-1抗体，已经被FDA批准用于多种肿瘤（肺癌，黑色素瘤，膀胱癌和肾癌等），有效率一般在20%-30%，而且一旦有效，患者可能会有一个长期生存的机会，挺好！ 新药确实不错，价格也确实很贵，很多家庭也确实用不起。PD-1抗体一年需要50万，罗氏的PD-L1抗体一年需要65万……谁家的钱都不是马路边捡的！ 国外已经上市被证明效果不错的新药进入国门，还需要在国内继续再做一遍临床试验。所以，国内的患者是有机会通过参加临床试验免费使用这些新药的，还会有专家帮忙处理用药之后的各种问题。 经过努力，咚咚临床招募部已经帮助十几位肿瘤患者免费用上了PD-1抗体和靶向药，也有患者真诚的分享自己的抗癌和临床入组的经验，具体可以参考这里： 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 相濡以沫是最好的良药：这对夫妻走过不可思议的癌症旅程 接下来，咚咚继续给大家推荐靠谱的临床试验，更重要的是，咚咚可以免费帮助大家入组。 参与方式：按照肿瘤类型扫描二维码，填写相应的调查问卷就算报名成功，如果您的情况符合临床试验的要求，我们的工作人员会及时和您联系。 欢迎大家踊跃报名参加，也欢迎大家告诉周围的病友们。请记住，用药和检查都是免费的。

宜将胜勇追穷寇：手术切干净再加放疗

靶向AKT突变的新药AZD5363，数据不错

今天，咚咚病友访谈要和大家分享的故事，主角是一对父子。 或许单单用“一对父子”这样的定义来描述他们是不准确的。 一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光，我想这样的描述更加适合他们。   这对父子是小P爸爸和小P。可能部分咚友不认识他们，但我相信会有一部分人，想起他们时还会翻腾起热血，燃烧起斗志：这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天的咚友访谈是我们准备的抗癌特别节目：病友小P，抗癌时代的一面大旗。     2009年，远在英国求学的小P不幸罹患肝癌，其间，小P共经历了介入栓塞、手术、病情复发、肝移植、病情再度复发、靶向治疗等一系列与肝癌抗争的历程。 2016年3月，和肝癌抗争7年后，小P离开了，在另外一个世界重生。 与癌共舞7年，这是小P最后交出的答卷。我们本期待小P能创造更多奇迹，但他真的累了。 生命的意义不在于长短。 在这不平凡7年中，小P和并肩作战的小P爸爸一起，研究论文、追踪新药、积极沟通所有国内外顶尖肝癌专家。小P一次次闯过凶险的难关，从无到有的开辟了一条自己的肝癌靶向治疗之路。不仅如此，这对父子详细记录了每一种药物/治疗技术的优劣、疗效及副作用，除此之外的大量休息时间，都用来帮助每一位慕名请教的肝癌病友，无私分享自己的抗癌经验… 小P、小P爸爸的努力与善意汇成了一股洪流，惠及了数不清的肝癌病友。不仅自身创造了了不起的抗癌奇迹，他们还帮助了无数同样罹患肝癌的病友同样踏上了这条奇迹般的抗癌之路。 这就是一面抗癌时代的旗帜。现在，这面旗帜倒下了，但更多希望之光点亮在所有肝癌患者中间。 我们采访小P爸爸时，他与我们的第一句话就是： “小P的突然离去，我除了撕心裂肺的痛外，他抗癌七年的点点滴滴，治疗的教训和感悟，一直在我脑海里盘旋。” 经常有人说，肝癌没有什么靶向药，只有多吉美这一个药，而且效果并不好。事实上，小P通过近20种靶向药，维持了7年的高质量生存。 下面是在这次采访中，小P爸爸给我们分享的关于小P肝癌靶向治疗的一些经验。比起报道小P的抗癌经历，小P爸爸更愿意分享他们的抗癌经验。在他眼中，这或许是小P更愿意看到的。 咚咚提醒：每位患者的病情都大相径庭，请务必在医生的指导下进行治疗。小P爸爸分享的经验可能并不适用于所有情况，仅作为一种参考与医生进行商量。希望各位咚友知悉。祝小P爸爸永远健康，平安喜乐。     2009年，远在英国求学的小P，突发急病，肝上的肿瘤破裂大出血，生命垂危。这时，他才知道自己患上了肝癌，而且已经到了晚期。从那一刻起，我们一家人就踏上了苦难的抗癌之路。 患病伊始，我们在国内外各大医院奔走，到处求医问药，追求高大上的治疗，但效果并不理想。后来，我们开始了“自救”行动。通过向医生讨教，恶补抗癌知识，学习借鉴前辈病友的抗癌经验和做法，逐步积累了一些抗癌经验。小P在热心的专业人士指导下，潜心钻研癌症靶向药治疗相关知识，不断寻找并尝试各种靶向药…… 如果不是因为患上癌症，对癌症治疗逐步了解，很难理解在现代医疗技术不断进步的今天，还会有“神农尝百草”般的冒险试药行为，还会有那么多无药可用的病人千方百计寻找非正式的药物服用。 如果有好药，谁愿意去冒险呢？ 一直以来，肝癌靶向药的药库里只有索拉非尼，这个药价格昂贵，副作用大，有效率低，最近才多了一个瑞戈非尼。我国每年新发肝癌病例40万，多少家庭可以负担一个月5万的药费？这个问题一直得不到解决。 小P服用“索拉非尼”一段时间，没有看到效果，而且副作用很大。我们向医生求助，医生也表示无奈…… 于是，我们不得不：一方面跟随其他病友尝试其它药物；另一方面在热心人的专业人士指导下，小P进入国外靶向药临床试验的网站，着迷般寻找并尝试各种靶向药。在5~6年的时间里，他花费了不少的资金，到处寻找与肝癌相关的药物，并大胆尝试，先后尝试了20多种药物。他也许是至今世上尝试肝癌靶向药最多的人。他也在与癌共舞论坛开贴，完整的记录了试药的得与失，成与败。 他从尝试靶向药中获益，远远打破了医生给他预判的生命长度。但无休止的试药也给他带来了很大痛苦和伤害。他用被癌症折磨得虚弱的身体率先试出的几个有效率高、副作用小的肝癌靶向药和用药方案，成为了当前肝癌晚期病人的主流用药，惠及了不少病友，也逐步得到了专业医生的认可。 为了秉承小P乐于分享、热心助人的精神，回顾试药经历，我们总结出试用靶向药的心得体会，和病友们交流。 郑重声明：我们不是专业医生，有关用药的文字表述只是我们的用药体会，不作为指导其他病人用药建议，如有人简单模仿，责任自负。   一：先正版，尽量不用非正版   肝癌的靶向药基本上都是血管生成抑制剂，以抑制VEGFR（血管内皮生长因子受体）为主，达到控制病情的目的。 在多种肝癌临床用药中，虽然没有明确的用药次序，但我们坚持认为：开始用药应当在专业医生的指导下，和有经验的病友充分交流，服用正规渠道的靶向药。因为正规药物通过规范的临床试验、疗效确切、用药安全。 目前，满城尽是E7080，一些病友一开始就用7080，这样的想法和做法是可以理解的。因为7080有效率高，副作用小，非正规渠道的药花费低，自然会吸引缺乏用药经验的病友争先使用。   但我们认为，这样用药不够妥当： 一开始就用药力强、有效率高的药，耐药后，用药的空间就变小了，不利于与癌长期作战。 一开始就用非正规渠道药物，可能出现意料不到的副作用，患者有风险。当然，有些患者的经济压力确实很大，这就另说了。   二：先单用，后联合   开始用药时，癌细胞也许还没有那么凶狠、狡猾。靶点的变异也不会那么复杂，用一种靶向药就能较好地控制病情。 因此，我们认为：先单用药，在身体条件允许的情况下，逐个靶向药尝试，掌握每种药的效果，做到心中有数。肝癌病人用药个体差异很大，几乎每一种药都会有长期有效的“幸运儿’’。有用多吉美几年，稳定地控制着病情；有用瑞戈非尼一年多还不耐药；有用阿西替尼、T药维持一年多有效……总之，什么药对自己有效，要试了才知道。 若单药都耐药或者无效时，才考虑联合用药。   目前，一些专业人士不太认同靶向药的联合使用。一些抗癌前辈对联合用药也有不同意见： 临床上肝癌靶向药没有联合用药的试验，也就是联合用药没有临床依据。 联合用药，2种以上的药物同时服用，可能产生拮抗作用。 靶向药本来副作用就大，联合用药副作用更大；如果因此而减量联用，药物达不到治疗的有效浓度，可能造成本身有效的药物变得无效。 2种以上药物同时使用，如果耐药，一下子就是几个药物耐药，用药空间变小。 2种以上药物同时使用费用多，抗癌成本加大…… […]

  人民群众的智慧是无穷的，因为芸芸众生对迎接明天太阳的渴望是与生俱来的——说到底，没有人愿意离开；所有人，都希望健康快乐地继续活下去。 因此，这么多年来，我们见识了太多的民间抗癌方案，有的很靠谱，有的十分愚昧，有的非常昂贵，有的价廉物美。我们也特别佩服这些坚持不懈、勇敢执着的病友，以及不离不弃、拼尽全力的家属——抗癌之路，实在是太不容易了。咚咚所能做的，其实很少很少，大抵只能给一些安慰，同时给一些有科学背书的理性的数据；但愿能帮助病友少走一些弯路。 近年来，有个现象，EGFR突变的病友用靶向药耐药以后，经常喜欢联用一个INC280或者XL184——有第一代靶向药易瑞沙、特罗凯、凯美钠耐药以后的病友，选择联用280/184的，也有第三代靶向药AZD9291耐药以后联用280/184的——但事实上，这样的用法并没有得到国内外任何三期临床试验数据或者指南的推荐。 这样的联合，到底有效率多少，到底适合什么样的病人，今天我们郑重科普一次。   INC280和XL184，到底是什么药 XL184，江湖简称184，大名：卡博替尼，是一个多靶点（MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT）和多江湖传说的以抗血管生成为主的靶向药，目前主要用于晚期肾癌和甲状腺髓样癌，在肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌也有初步的数据。关于这个药，咚咚肿瘤科介绍过好多遍了，详见：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 INC280，江湖简称280，大名：Capmatinib，是一个MET抑制剂，一直在肺癌和胃癌等实体瘤中做临床试验，数据差强人意，目前尚未上市。   XL184和INC280用于肺癌，疗效如何 1 所有关于INC280和EGFR抑制剂联合使用，试图克服EGFR靶向药耐药的临床数据，都来自于吴一龙教授主导的一项临床试验，结果已经在2016年的美国临床肿瘤学年会上公布过。 这项研究入组的是83名对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药的、MET扩增阳性（免疫组化3个加号，或者免疫组化2个加号基因检测证实）的晚期肺癌患者，给予易瑞沙+INC280治疗，有效率为18%，疾病控制率为80%。副作用主要是：低白蛋白血症、水肿、没有食欲以及淀粉酶升高。 注意：这项研究入组的是MET扩增的病人，而且即便是精选了这样一批携带MET靶点的病人，有效率依然只有18%；因此，对于靶向药耐药以后，又没有做过基因分析，不知道是不是携带MET扩增的病人，盲目尝试靶向药联用280，其有效率或许是不容乐观的。 2 而将XL184用于对EGFR靶向药耐药的肺癌的临床数据，目前主要是一项Ib/II期临床研究。 入组了64名对特罗凯耐药的晚期肺癌患者接受卡博替尼联合特罗凯治疗，最终发现卡博替尼100mg+特罗凯50mg或者卡博替尼40mg+特罗凯150mg，是病人能耐受的最大剂量，剂量探索阶段，64名病人的有效率是8.2%。随后，研究人员又招募了14名患者接受卡博替尼100mg或者卡博替尼100mg+特罗凯50mg治疗，结果有效率仅为6.7%。 3 从上面的分析可知，对于EGFR靶向药耐药以后的病人，如果不加选择盲目联用280或者184，其实有效率都不高（10%-20%）——究其根本原因，280和184都是靶向药，患者必须恰好携带一个适合的靶点，才能对这样的药物有效，否则白白花了钱、又承受了副作用、还大概率是无效的。 目前，学术界逐步认识到，MET基因有真正有意义的突变，或许并不是MET基因扩增，而是MET基因14号外显子跳跃突变；而对184敏感的肺癌，或许是那群有RET基因融合突变的病人；至于其他病友，用了大概率是“炮灰”。   参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.8017 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9067 [3]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9020 [4]Wakelee HA, Gettinger S, Engelman J, et al. A phase Ib/II study of cabozantinib (XL184) with or without erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. […]

  消化道肿瘤（胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌等）和部分妇科肿瘤（尤其是卵巢癌），经常出现腹膜转移，进而出现大量的腹水。腹膜转移和癌性腹水是困扰众多癌友的一大难题，腹膜转移四处播散，癌性腹水抽了涨、涨了又抽，何时是一个头？！ 今天，咚咚肿瘤科给大家介绍一种可以用来治疗腹膜转移的抗癌技术：腹腔热灌注化疗。 什么是腹腔热灌注化疗 腹腔热灌注化疗，是指将含化疗药物的灌注液，精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，用来预防和治疗腹膜的种植转移、癌性腹水。 恒温一般选择43℃，因为正常细胞能耐受47℃的高温，而癌细胞43℃维持1小时，基本就死翘翘了——这是一个有趣的发现，癌细胞比正常细胞更怕热。 循环灌注的意思，就是含有化疗药的加热到43℃的液体是循环流动的，一般保持1个小时。 化疗药的选择有讲究，一般要选择腹腔灌注疗效比较好、副作用比较小而且对原发病有效的化疗药。通常而言，最常用的药是铂类、紫杉醇和丝裂霉素，有时也选用阿霉素和吉西他滨。 什么人适合腹腔热灌注化疗 目前比较公认的是如下肿瘤患者，有腹膜转移的高危因素或者已经出现了腹膜转移甚至癌性腹水，可以考虑使用腹腔热灌注化疗：胃癌、结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜恶性间皮瘤。 如果合并如下的情况，一般不建议做腹腔热灌注化疗：明显肝肾功能衰竭者、恶液质病人、呼吸心跳不稳、严重心脑血管病、肠梗阻、手术后吻合口愈合不良、腹腔内广泛粘连等。 一般而言，腹腔热灌注化疗如何和根治性、姑息性手术配合的时候，最好在术后1周内完成，不少单位也会选择在手术台上同时做一次。 腹腔热灌注化疗疗效如何 2014年《British Journal of cancer》报道过一项342名合并腹膜转移的肠癌患者的汇总分析：其中187名患者接受了姑息性手术+腹腔热灌注化疗，155名患者仅接受了静脉化疗。结果显示姑息性手术+腹腔热灌注化疗能将2年生存率平均提高20%，将5年生存率平均提高10%-20%。 今年7月初，《外科肿瘤学年鉴》（《Annals of surgical oncology》）杂志报道了一组178名阑尾中、低分化腺癌合并腹膜转移的患者，其中116名患者接受了姑息性减瘤手术+腹腔热灌注化疗。中位无疾病复发生存时间为23个月，中位总生存时间为48个月。85名患者在手术和腹腔热灌注化疗前还接受了静脉化疗，其中40名患者实现了肿瘤明显缩小，这部分病人生存期更长。   参考文献： [1]Mirnezami R, Mehta AM, Chandrakumaran K, et al. Cytoreductive surgery in combination with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival in patients with colorectal peritoneal metastases compared with systemic chemotherapy alone.Br J Cancer. 2014 […]

非小细胞肺癌中脑转移灶的处理问题一直是个麻烦，癌度专门最近为大家编译几篇文献，来看一下如果肺癌患者存在脑转移灶且EGFR突变的情况下，究竟使用何种治疗手段来处理。伽马刀、全脑放疗和靶向药物的顺序。 EGFR基因突变是非小细胞肺腺癌中常见的驱动突变，这种基因突变导致的肿瘤可以使用靶向药物治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。 一项汇总研究显示，相比单独使用厄洛替尼(特罗凯)，在厄洛替尼治疗后进行立体定向放射治疗、全脑放疗(WBR)，患者的总生存期和无进展生存期都可以获得改善。 现在问题来了，对于一个存在脑转移灶的患者而言，假设脑转移灶是多发的，不能进行伽马刀治疗，只能在全脑放疗和入脑效果好的靶向药物之间选择。那么患者该如何选择，多数情况下，患者会选择特罗凯等治疗。 　　图：因担心全脑放疗的副作用，患者使用特罗凯治疗后，多发的病灶消退，治疗效果较好。 埃克替尼是中国浙江贝达药业的第一代EGFR靶向药物，与厄洛替尼的分子结构是很相近的，最近一篇文献中报道了一项随机、开放标签研究，入组的病人都是EGFR突变的脑转移肺腺癌患者。以脑补病灶进展来评估，数据如下。 一组患者使用埃克替尼治疗，颅内无进展生存时间是10个月。 另外一组患者使用全脑放疗联合化疗，颅内无进展生存时间是4.8个月。 尽管颅内无进展生存期较好，但是总生存期没有明显区别，相比全脑放疗，埃克替尼是EGFR突变脑转移肺腺癌患者较好的治疗选择? 基于这一问题，癌度与大家一起探讨下肺癌脑转移的处理方式和之前的研究数据。研究数据来自癌度引用的几篇参考文献，大家可以下载来研读。 研究一 全脑放疗或伽马刀后，使用靶向药物颅内无进展期更长。 56个患者接受全脑放疗或立体定向放射外科手术(后面简称伽马刀)，然后再使用埃克替尼治疗，患者的颅内无进展生存期是22.4个月。 41名患者接受单药埃克替尼，颅内无进展生存期为13.9个月。 研究二 先进行伽马刀或全脑放疗，再使用TKI治疗好 100名患者经过伽马刀治疗，然后进行EGFR TKI(厄洛替尼)治疗，颅内无进展生存时间是23个月，患者总生存时间为47个月。 120名患者经过全脑放疗，然后进行EGFR TKI(厄洛替尼)治疗，颅内无进展生存时间是24个月，总生存时间为31个月。 131名患者先使用EGFR TKI(厄洛替尼)治疗，然后再进行伽马刀，或者全脑放疗，颅内无进展生存时间是17个月，总生存期为25个月。 　　这一研究表明，对于存在EGFR突变，且已经脑转移的非小细胞肺癌患者来说，先进行伽马刀治疗再使用EGFR TKI(研究用的是厄洛替尼，特罗凯)，则患者有更好的预后，排在第二位的是先进行全脑放疗再使用EGFR的靶向药物，最差的是先进行EGFR靶向治疗，再使用伽马刀或全脑放疗。 不过注意的是，这个研究是已经确诊脑转移的患者，对于未发生脑转移的患者应该还是先使用EGFR靶点药物治疗。这一点癌度着重提请大家注意。 EGFR的第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291)在临床使用的计量，就相比吉非替尼、阿法替尼有更好的血脑渗透率，在猴子试验中可以导致脑转移灶的消退。 　　一项临床研究表明，144名存在脑转移、且一线EGFR靶向药物治疗耐药进展的患者，奥希替尼相比化疗具有更好的无进展生存期。另外一种药物AZD3759也处于临床阶段中。 奥希替尼组的无进展生存期是8.5个月。 化疗(铂和培美曲塞)组的无进展期为4.2个月。 　　尽管有很不错的入脑效果较好的靶向药物，对于存在脑病灶的情况下，优先使用靶向药物，还是伽马刀或全脑放疗呢? 本篇文献也就是癌度这篇文章的第一篇参考文献，认为埃克替尼相比全脑放疗，有更好的颅内无进展生存期。但是对于存在脑转移病灶的EGFR突变患者，先使用埃克替尼，再使用伽马刀或全脑放疗的生存获益处于劣势，最优的选择是先使用伽马刀，如无法伽马刀则全脑放疗，再次使用EGFR的靶向药物，患者的无进展生存期，总生存期是最好的。 对于全脑放疗和伽马刀这两种选择，一项研究表明伽马刀可避免全脑放疗导致的神经认知后遗症。一项包含1000个患者的研究表明，伽马刀单独治疗，存在5-10个脑转移灶的患者，与存在2-4个脑转移灶的患者，二类患者的总生存期没有区别。 因此对于存在脑转移灶的EGFR突变的肺腺癌患者，埃克替尼靶向治疗是必要的，但是如考虑患者的最大化获益，应该是优选伽马刀，然后再使用EGFR靶向药物。 任何一项研究似乎有阳性数据，但是都意味着权衡，就比如对于脑转移的情况下，肺腺癌的治疗，使用靶向药物先打击，然后在全脑放疗。还是先全脑放疗后使用靶向药物，而且全脑放疗对于多数患者而言仅有一次机会，选择的时候慎之又慎。在临床数据面前，出现了脑转移灶的情况下，并且在不能进行伽马刀的情况下，全脑放疗再使用靶向药物是较好的。 参考文献： Rosell R,et al.,Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30265-5. Yang JJ，et al., Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: […]