随着第三代EGFR靶向药，AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？——咚咚肿瘤科其实已经发表过好几篇探讨这个话题的科普文章： 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！ 以上文章，多数是基础研究的重大进展，但缺乏相关的临床数据，不少病友反应依然搞不明白真实的临床案例中，该怎么分析，该如何应对。今天，就写一篇实用的临床攻略。 壹 知己知彼，百战不殆：首先要搞清楚耐药的原因 携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者，接受AZD9291等第三代靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右，药物耐药以后，上策是尽可能明确耐药的原因。 目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。 EGFR基因发生了新的突变 最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q，G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地靶向这类突变，所谓“升级打怪”，以至于无穷罢了。 其他基因发生了变异 EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂（对了，治疗BRAF突变的肺癌，上周刚刚批准的靶向药：恶黑老药治肺癌，FDA都说行）。 转化为小细胞肺癌 大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌（这个命名方式，是不是很傻）。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果。目前已经有成功的先例，下面就是一个今年3月发表的具体案例（用9291之前是腺癌，耐药以后变成了小细胞肺癌，打了化疗以后，缓解了）。 综上所述，搞清楚耐药的原因非常重要——再次活检，基因检测，非常重要！ 贰 因地制宜，量体裁衣：疾病进展还分好多类型 除了耐药的原因不同之外，耐药的表现形式也不同；每一种不同模式的疾病进展，应对的策略也不同。 缓慢进展 这类病友，全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续9291治疗，或者9291联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。 局部进展 病人在接受9291治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗，同时对进展的局部加一点干预（骨转移可以放疗，肝转移可以介入等）。 全面进展 病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291，考虑化疗或者根据耐药的原因，给予针对性的治疗。 叁 积极参加临床试验，免疫治疗要谨慎 最后，也鼓励大家积极参加针对性的临床试验。比如，万一哪天第4代靶向药开始招募病人了，咚咚肿瘤科肯定第一时间通知大家，大家也要积极响应（反正，到时候肯定是名额难求，你要是响应慢了，那就……）。 此外，不少病人咨询：携带EGFR突变，用过多种靶向药，对9291也耐药的病友，能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗？我们的观点是：这个要慎重。因为这类病人，用PD-1抗体有效率偏低、副作用略大、还有可能爆发进展（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！）   参考文献： [1]Li L, Wang H, Li C, Wang Z, Zhang P, Yan X. Transformation to small-cell carcinoma as an acquired resistance mechanism to AZD9291: A […]

2013年，女神安吉丽娜·朱莉因携带BRCA1基因接受了预防性的双侧乳房切除术，引起了公众对于BRCA基因和乳腺癌的广泛关注。2015年，她再次手术，切除了双侧卵巢及输卵管，再次将BRCA基因带入公众视野。不少女性主动要求检测BRCA基因，期待以此预测乳腺癌/卵巢癌发生几率。 那么，如果真的携带了这个突变基因，患上癌症的概率有多大呢？预防性地切除乳房或卵巢，利弊如何权衡？ BRCA基因与乳腺癌、卵巢癌的研究一直是肿瘤学研究的热点。而在携带者的发病率方面，以往的研究多集中于回顾性分析，即使是前瞻性研究，所纳入的样本量也极小。 6月20日，剑桥大学的研究团队在JAMA上发表文章，纳入了近万例样本，进行多中心的前瞻性研究，明确了BRCA1/2携带者乳腺癌及卵巢癌的发病率，同时探究了癌症家族史和基因突变位点对发病风险的影响。现将该研究与大家分享： 研究设计 纳入1997-2011年间，6036名携带BRCA1基因和3820名携带BRCA2基因的女性，试验开始时5046名未患有这两种癌症，其余4810名患有卵巢癌/乳腺癌，随访持续至2013年12月，中位随访期为5年。 调查结果 分别有3886名、5066名、2213名女性可用于评价乳腺癌、卵巢癌及对侧乳腺癌，其中426名在随访期间被诊断为乳腺癌，109名被诊断为卵巢癌，245名原来就患有单侧乳腺癌的病人在随访周期里又被诊断为对侧乳腺癌。 乳腺癌：BRCA1和BRCA2携带者在80岁时，乳腺癌的累积风险分别为72%和69%，以每10年为一个年龄段，BRCA突变携带者的乳腺癌发病率自21-30岁开始增加，其中BRCA1携带者的发病率在30-40岁最高，而BRCA2携带者在40-50岁的发生率最高，此后（直至80岁）乳腺癌的发生率维持平稳（20-30/1000人年）。 对侧乳腺癌：BRCA1和BRCA2携带者在一侧乳腺癌诊断20年后，对侧乳腺癌的累积风险分别为40%和26%。 卵巢癌：BRCA1和BRCA2携带者在80岁时，卵巢癌累积风险分别为44%和17%，且BRCA1携带者的发病风险高于BRCA2携带者（HR=3.6，P<0.001）。   本研究还发现了乳腺癌发生率与家族史以及基因突变位置的关系。 1：在BRCA1/2携带者中，乳腺癌的发病风险随着一级和二级亲属中乳腺癌患者的增加而增加，而卵巢癌的发病风险不会受到家族史影响。 2：如果基因突变的位置在c.2282-c.4071（BRCA1）或c.2831-c.6401（BRCA2）之外，乳腺癌发病风险将更高（HR分别为1.46和1.93），而卵巢癌的发病风险不会改变。 女神朱莉是BRCA1基因突变的携带者，也就是说她如果不预防性把乳腺和卵巢切掉，那么她的一生，得乳腺癌的概率超过70%，得卵巢癌的概率超过40%——得癌的风险这么高，你现在理解了女神的决定了吧，她说她不希望她的孩子们失去母亲。 这项研究是迄今为止有关BRCA1/2突变基因和乳腺癌/卵巢癌的、最大样本量的、前瞻性研究，能够帮助我们更加准确地估计突变基因携带者的癌症发病风险，有助于帮助医生和携带者做出更适宜的临床决策。 参考文献： [1]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23):2402.

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靶向药，是最近二十余年里，抗肿瘤治疗领域取得的划时代的重大突破。相比于传统的化疗药，靶向药起效时间更快、有效率更高、副作用更小，而且在部分肿瘤中能延长生存期。   因此，全世界的著名医药公司都投入了很大的人力物力财力去研发靶向药：同一个靶点，经常有好几款不同公司生产的同类靶向药，比如晚期肺癌患者使用的EGFR抑制剂，第一代药物就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠等多个品种；同一个肿瘤，有时也会有好几种不同靶点的靶向药，比如肠癌患者即可以选择EGFR单抗（爱必妥等），也可以选择VEGFR单抗（贝伐等）……这么多药可选的时候，大家也发愁：到底应该首先选择哪一个？！   一般而言，“都在医药这个圈子里混”，抬头不见低头见，很少有药厂愿意发起一个大规模的、前瞻性的、随机对照试验，硬碰硬地检验一下，两个类似的靶向药，到底哪个更好……但是，凡事都有例外：肠癌里，经过多年的临床研究，EGFR单抗和化疗联合，VEGFR单抗和化疗联合，均已证明了相比于单独化疗，优势是明显的。那么，接下来，不可避免地就要分一分高下：到底谁是真正的王者。 第一回合：越来越多的研究发现，KRAS、NRAS、BRAF等基因突变的病人，用爱必妥疗效不好；因此，对于携带这些基因突变的病人，应该首选VEGFR单抗联合化疗。这样看来，似乎贝伐适应症更广，第一局小胜。   第二回合：2007年1月到2012年9月，一项名为FIRE-3的全球多中心临床试验，招募了592名KRAS突变阴性的病人，随机分组到爱必妥联合化疗、贝伐联合化疗组，结果发现：两组的有效率、无疾病进展生存时间都差不多，但总生存时间爱必妥联合化疗组更长（28.7个月 VS 25.0个月）；后续的详细分析发现，爱必妥组起效的时间似乎更快，同时能让肿瘤缩小的程度更高，因此总生存时间更长。这样看来，似乎第二局，爱必妥小胜。   但是，同时也发现一个现象：一线接受爱必妥治疗的病人，耐药以后不少病人都接受了贝伐的治疗；但是一线接受贝伐治疗的病人，耐药后只有更低比例的病人接受了爱必妥治疗。因此，这个临床试验中得出的爱必妥组总生存时间更长，很可能是由于这一组有更大比例的病人两个药都吃过。   第三回合：2005年11月到2012年3月，一项被称为CALGB 80405的国际多中心临床试验，招募了1137名患者，随机接受爱必妥联合化疗，或者贝伐联合化疗；平均随访了47.4个月——结果提示：这两组有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间，都没有差异。 第一局，贝伐胜；第二局，爱必妥胜；第三局，打个平手——这难道踢的是假球，商量好的吧！   且慢，正当大家以为这百年一遇的双靶向药巅峰对决，就要以这样诡异的方式平淡收场的时候。一个不起眼的大魔王出现了：肿瘤的位置。 结肠包括升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠，如果从横结肠的某个位置一刀两断，那么结肠可以分为一左一右两半：右半结肠（升结肠+靠右的一半横结肠）、左半结肠（靠左的一半横结肠+降结肠+乙状结肠）。   一大帮科学家对第二个回合和第三个回合里的一千多人的数据进行了事后的分析，他们发现了一个“震撼性”的消息——肿瘤的位置，深深地影响了生存期以及对药物的敏感性。详细地说，他们观察到了三个现象： 1：不管选择哪个靶向药，右半结肠的病人，相比于左半结肠的病人，生存期短。 2：对于左半结肠的病人，选择爱必妥的病人，相比于选择贝伐的病人，生存期更长，40.5个月 VS 36个月。 3：对于右半结肠的病人，首选贝伐的病人，相比于首选爱必妥的病人，生存期更长，30.4个月 VS 25.5个月。 那么，好了。基于目前的数据，让咚咚肿瘤科来告诉你晚期的肠癌患者，到底应该怎么选择靶向药。   第一步：完善基因检测，尤其是KRAS、NRAS、BRAF等，如果这几个基因有突变，那么首选贝伐单抗联合化疗；并且，爱必妥是耐药的，从头到尾都不建议用这个药。   第二步：假如上述基因都没有突变。那么，就看看自己的肿瘤，原发灶长在哪里？如果长在左半，那就首选爱必妥联合化疗；如果长在右半，那就首选贝伐单抗联合化疗。如果首选的方案耐药了，可以交叉互换（贝伐耐药了，换爱必妥；爱必妥耐药了，换贝伐）。   第三步：假如两套方案都耐药了，建议行MSI或dMMR检测，如果是MSI-H或dMMR阳性，建议行PD-1抑制剂治疗。 参考文献： [1]Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment […]

“发热”是最最常见的症状，也许你会觉得“不就是发烧吗，老百姓都知道”，但它比你能想到的复杂的多。   发热指体温升高超出正常范围。这个正常范围是多少呢？要看你怎么量：腋窝36-37℃，口腔36.3-37.2℃，肛表36.5-37.7℃[1]。一般我们认为腋温大于37.3℃是有意义的，不过老年人由于代谢率低，37.2℃也算发热。   通常，38.3℃以上的发热大家都会重视，但往往会忽视低热，更不会觉得成人发热是什么要命的事。但对于肿瘤患者来说，发热某些情况下真的会危及生命，这可不是危言耸听！   肿瘤患者发热了，可能是什么原因呢？   感染导致的发热   一方面恶性肿瘤本身会抑制机体的免疫功能，另一方面肿瘤患者接受的放疗和化疗会造成骨髓抑制，骨髓不能产生足够多的粒细胞（抵抗外界病原体的卫士）而导致粒细胞缺乏（血常规：中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L）。所以患者处于免疫抑制状态，很容易发生各种感染，特别是机会性感染（指的是不会引起免疫力正常的人生病的病原体所造成的感染：比如真菌感染，一些少见细菌的感染）。   感染导致的发热通常≥38.3℃，一般不超过41℃。感染的部位包括：肺部（老年、长期卧床、意识障碍误吸，呼吸机相关肺炎），导管相关（PICC，深静脉置管），泌尿系（尿管），口腔，咽喉部，鼻窦，皮肤，肛周等，尤其要注意口腔、皮肤、肛周这些容易忽略的地方，尤其要注意检查身上是不是插着各种管子（导尿管、PICC、抽胸水腹水的管子、输液泵、输液港等）[2]。   由于卫士粒细胞不足，机体炎症反应不强，有时很难找到确切的感染部位[3]。感染的病原体除了常见的球菌和杆菌（特别是铜绿假单胞菌）外，还有机会性感染的病原体（结核杆菌、非结核分枝杆菌、卡氏肺孢子菌、隐球菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、曲霉菌、念珠菌等）[2]。   另一方面，由于粒细胞缺乏伴随发热，即使用大量强效的抗生素，仍很难控制住感染，有时候甚至是致命的：比如肺部侵袭性真菌感染，在肿瘤患者中病死率甚至高达30%以上。   非感染性发热   肿瘤本身造成的发热（也就说所谓的，癌烧）：血液系统的肿瘤（淋巴瘤特别是非霍奇金淋巴瘤，白血病）和某些实体肿瘤（肾细胞癌，肝细胞癌或其他转移至肝脏的肿瘤，胰腺癌，直肠癌，心房黏液瘤，肉瘤，转移癌[2]）本身就会导致发热，一般不超过38.8℃。由于肿瘤细胞生长过快，机体供血不足，部分瘤细胞被“饿死”，坏死的细胞被吸收会导致发热。   药物热：药物通过引起变态反应或影响体温调节而导致发热[4]，可超过41℃。可导致药物热的药有很多种，如β内酰胺类抗生素、脂肪乳、抗结核药、两性霉素、化疗药[2]等。一般在用药后第1~2周发热，同时可以有相对缓脉、皮疹、嗜酸细胞数增多、血小板减少（仅有25%的药物热病例会伴发嗜酸细胞增多和皮疹[4]），患者一般情况好。肿瘤患者最常见的导致药物热的药品如下：保骨针（唑来磷酸）、PD-1抗体等。   血栓：肿瘤患者血液处于高凝状态[5]，易发生血栓，如深静脉血栓及继发的肺栓塞（DVT/PE）、肠系膜血栓等，血栓会导致组织缺血坏死，坏死物被吸收也可导致发热。 总之，肿瘤患者发热不能一概论之，要辨明原因，尤其要重视是否为粒细胞缺乏伴发热这一可能致命的情况。为了防范于未然，放化疗期间每周的血常规一定要查（一般化疗后5-10天粒细胞最低[3]），看看自己的卫士还有多少，不够的话及时补充（打升白针等）！ 参考文献： [1] 欧阳钦. 临床诊断学（第2版）[J]. 北京: 人民卫生版社, 2005, 7-9. [2] 赵久良, 冯云路. 协和内科住院医师手册（第二版）[J]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2014: 24-25. [3]Lewis M A, Hendrickson A W, Moynihan T J. Oncologic emergencies: pathophysiology, presentation, […]

2017年6月6日发表的艾乐替尼和克唑替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的头对头比较研究中，艾乐替尼全面碾压克唑替尼。详情回顾这篇文章：【ASCO 2017】ALK阳性：艾乐替尼和克唑替尼一线之争。   当我们还在讨论它们的一线之争时，NCCN指南在2017年6月22号已经火速更新，确立了艾乐替尼的一线地位。 对比2017年第六版NSCLC指南，第7版更新内容如下：  NSCL -20   在一线化疗之前发现ALK重排：新增艾乐替尼作为1类治疗推荐并优先选择。 在一线化疗期间发现ALK重排：完成既定化疗方案，包括维持治疗或者中断化疗，采用艾乐替尼或者克唑替尼或者色瑞替尼进行治疗。    NSCL -21   ALK重排阳性患者疾病进展后，对于无症状病灶、有症状的脑部或系统性孤立病灶，新增“继续艾乐替尼”的治疗推荐。  MS-1 基于更新内容的讨论部分 为NCCN闪电般更新点赞，对于癌症患者而言，疗效更好的药物获批，不仅能延长生存时间，也将点燃他们坚持下去的希望。 *福利：点击本链接即可获取最新的非小细胞肺癌2017年第7版NCCN指南！   海普洛斯是全球领先的精准医疗和基因大数据国家高新技术企业，公司聚焦先进的液体活检、基因测序、人工智能等技术和数据分析方法，为肿瘤的病前、病中、病后提供精准的全程管理方案。海普洛斯的愿景是让每一个生命健康120年！

介绍一个抑制线粒体酶的新药，CPI-613

预测PD1疗效的分子标志物，一网打尽

昨天，FDA批准了达拉非尼（Dabrafenib，D）联合曲美替尼（Trametinib，T）用于BRAF V600E突变的肺癌患者，有效率超过60%，做过基因检测的患者快看看自己有没有这个突变，中奖没？ 据统计，大约1-2%的肺腺癌患者具有BRAF V600E突变。必须一提的是，一些临床证据表明：具有这个突变的肺癌患者预后很不好，貌似对化疗也不敏感，生存期短。所以，这类患者亟需新药救命。 其实，D+T组合原本是用来治疗黑色素瘤，有效率就很高；现在也可以跨癌种拿来治疗肺癌，挺好。顺便说一下，最近跨癌种用药比较流行，具体参考： 史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手   FDA批准这个新药是基于一个多中心的二期临床试验，详情如下： 临床设计 招募了93位BRAF V600E突变的肺癌患者，其中36位是初诊的患者，没有经过系统的治疗，直接使用D+T作为一线用药；另外57位是之前接受过至少一次化疗后失败的患者。达拉非尼每天两次，每次150mg；曲美替尼，每天一次，每次2mg，每天一次的曲美替尼的联合治疗。另外还有78位患者只接受达拉非尼的单药治疗。 临床数据 对于初诊的36位患者，D+T组合的有效率高达61%，控制率高达68%；而对于化疗失败的57位患者，有效率依然高达63%，持续有效时间高达9个月。效果真的很不错！具体的临床数据如下：   另外，在这个临床试验中，还有78位患者只接受达拉非尼治疗，有效率只有28%，所以，还是组合用药有效率高！ 不良反应 3级以上副作用主要包括低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、中性粒细胞减少等。   现在，跨癌种用药的报道越来越多，本来用来治疗A肿瘤的老药可以用来治疗B肿瘤了，而且大部分都是基于某些特定的基因突变。所以，有时候，基因检测可以多做些，以备不时之需，比如这个NTRK新基因，期待更多老药可以开发出新的用途！   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-dabrafenibtrametinib-combo-for-braf-nsclc [2]Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. An open-label phase II trial of dabrafenib (D) in combination with trametinib (T) in patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small […]

关于肿瘤基因检测的答疑解惑，上篇已经统一回答了5个（上篇），今天是另外的5个：   治疗一段时间后，要不要重新做基因检测？   事实上，肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，过程是完全随机的。各种治疗手段可能会影响突变发生的频率，也就是说原来是平均每10万个细胞每天突变1次，现在变成了平均每1万个细胞每天都要突变1次。   药物等治疗，可能会筛选和富集出具有某种基因特征的耐药细胞，但是绝大多数情况下，这些耐药细胞缺乏有效的新药，也就是治疗一段时间以后，可能的确发生了基因改变，但是没有更好的治疗选择。   因此，我们一般仅推荐接受了靶向治疗的病友，在药物耐药、疾病进展以后，酌情考虑再次行基因检测——因为靶向药用了一段时间以后，耐药了，有一部分病人会富集出有更新的靶向药可用的新的突变。比如口服第一代靶向药（易瑞沙、凯美钠、特罗凯等）的晚期肺腺癌病人，一开始可能是EGFR 19外显子缺失突变，耐药以后，一半左右的病人，会出现新的耐药突变——EGFR T790M突变，而已经有第三代药物（奥希替尼，商品名：泰瑞沙，小名：AZD9291）可以对付这个突变，对于这种情况，耐药以后重新进行基因检测，是强烈建议的，也是国内外指南强烈推荐的。   有基因突变，是不是一定有靶向药可用？   不是。基因突变的类型太多，绝大多数基因突变，目前无法明确是不是和肿瘤有关；大多数能明确和肿瘤一定相关的基因突变（比如P53突变、KRAS突变、MYC扩增等），目前尚无已经上市的靶向药。   因此，经常发生测了基因突变，得到了一本几十上百页的报告，清楚地列明了几个甚至十几个基因突变，但是依然没有合适的、已经上市的靶向药可以选择。   没有基因突变，是不是一定没有靶向药可用？   不是。不少靶向药，比如抗血管生成为主的靶向药，如贝伐单抗、瑞格非尼、阿帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不要求有什么特定的基因突变才能用。   这类靶向药，是不是适合病人用，主要依据是大型临床试验结果、指南和诊疗规范以及病人身体状况。   想用PD-1，要做什么基因检测？   基因检测，也可以指导免疫治疗的选择。比如MSI阴性但是POLE基因突变的患者，适合PD-1抑制剂；而EGFR突变、JAK2突变、LKB1突变、MDM2突变等病友，似乎不太适合PD-1抑制剂治疗。   此外，众多研究提示，肿瘤组织中总的突变数量，也就是肿瘤突变负荷（TMB）越高的病友，使用PD-1抑制剂的有效率越高。目前，咚咚已经联手美国著名的上市公司，Foundation One推出了TMB的检测服务。   基因检测的套餐，到底怎么选？   看了上面的文章，是不是感受到了基因检测的极端复杂性——的确是这样的，每个病人到底应该做哪些基因的检测，才能做到尽可能不遗漏（不错过治疗机会，不浪费标本）、又不多花冤枉钱，这里面学问很大很大……   尤其很多咚友也在担心：我家里人肺癌、乳腺癌、肠癌，我也会得癌吗？肺癌更多与生活习惯有关比如抽烟，但是乳腺癌、肠癌确实与遗传密切相关，咚咚特意请来遗传咨询师为大家解答需要何种基因检测，有这方面需要的咚友可以咨询客服。   每个病人，其实都要综合肿瘤的种类、疾病的分期、之前治疗的情况、后续治疗的愿望、以及家庭经济承受能力，做一个“个性化”的安排，欢迎大家来咚咚肿瘤科咨询相关的专家。PS：咚咚肿瘤科，不久前还推出了价廉物美的基因检测报告精准解读服务，为您私人订制式、一对一讲解和推荐最合适的个性化治疗方案。   参考文献： [1]Martin P, Leighl NB. Review of the use of pretest probability for molecular testing in […]

鼻咽癌是个世界范围内罕见的恶性肿瘤，但是却相对好发于我国东南沿海，特别是广东地区，故又有别称为“广东癌”。大量研究表明：鼻咽癌与EB病毒感染、吸烟以及广东地区大量食用咸鱼有密切联系。 我都唔想咁嘅，我净系想做条好鱼   咸鱼是一种腌制食品，其中梅香咸鱼（“梅”同“霉”，比如梅菜）以其浓烈奔放的气味独领风骚。制作梅香咸鱼需要在清除鱼内脏后，将鱼摆放数天发酵，最后才加盐腌制。经过发酵的咸鱼可以产生浓烈诱人的气味，广东特色菜肴咸鱼鸡粒炒饭便是以此制作。但是发酵腌制过的咸鱼，同时也产生了一些有害的致癌物质，主要是亚硝酸胺——美味的咸鱼，某种程度上也是一种慢性毒药。 早在1967年，科学家就发现日常食用传统咸鱼的渔民和住在陆地上的香港人相比，患鼻咽癌的风险双倍。1971年Fong YY教授 和Walsh EO教授，发现广东咸鱼中有致癌物质——亚硝酸胺。1978年，Teoh TB教授在老鼠身上研究，发现广东咸鱼可能和鼻咽癌的发病相关。同年，Ho HC教授在香港进行的一个病例对照流行病学试验发现：断奶期及儿童期食用咸鱼是鼻咽癌的独立危险因素。那会儿，断奶期和之后的时间，咸鱼拌饭是小孩的日常食物。 1979年和1983的两项观察研究发现，鼻咽癌的高风险也伴随着广东人移居马来西亚，因为移民保留有食用咸鱼的习惯。截至1991年，后续多个病例对照研究均得到相同的结论：食用广东咸鱼（传统自制咸鱼）和鼻咽癌高风险相关，而且食用量和时间长度与风险呈正相关，儿童期的摄入更为重要。   从1991年到现在，多个基于中国南方人群的病例对照研究陆续进行。其中多数都与之前的结论一致，即食用广东咸鱼增加患鼻咽癌的风险。2000年发表在International Journal of Cancer上的研究提示，相比于不吃或很少吃咸鱼的人，每周至少吃1次咸鱼的人，患鼻咽癌的风险增加80%。但是有个别结果阴性，少数研究提示成人食用咸鱼和鼻咽癌的患病风险有相关性，但是只是轻微增加患癌风险。考虑到和90年代前相比，现今中国人尤其是幼儿、儿童，食用咸鱼量远远减少。而且现在多数是工业化生产，家庭自制咸鱼相对减少，这样咸鱼中亚硝胺的含量有可能不同或下降。这样风险相对减小也可以理解。 总的来说，像咸鱼这样的肉类腌制食品多含有亚硝酸胺等致癌物质，不仅和鼻咽癌的发病相关，还有研究表明其和食管癌、胃癌的发生也有一定的关系。还是建议大家少吃咸鱼和腌制肉类，尤其不要给孩子吃。希望大家都能养成健康的生活饮食习惯：少吃腌制肉类比如咸鱼，别着急吃过热的食物（容易伤食管），不要吸烟喝酒。毕竟身体是革命的本钱嘛。 参考文献： [1]Nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong. In: Cancer of the nasopharynx. Muir CS, Shanmugaratnam K, editors. JH (1967). Copenhagen: Munksgaard, pp. 58–63 [2]Nasopharyngeal carcinoma in the Chinese in Hong Kong.Laing D.Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1967 Nov-Dec;71(6):934-50. [3]Carcinogenic […]

作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抗体一直在“刷屏”：获批了新的适应症，临床试验因为效果太好被提前叫停，破天荒的一次获批十几种肿瘤……持续了近3年。 好像，PD-1的任何临床试验都是成功的，都是重大突破。 这次，不一样。 今天，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的研究成果[1]：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好！   临床设计 一共招募了423名未经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，必须是PD-L1阳性（大于5%，检测试剂盒DAKO 28-8），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。 临床数据 使用Opdivo的患者的有效率是26%，中位无进展生存期（PFS）是4.2个月，中位生存期是14.4个月；使用化疗的患者分别为33%，5.9个月和13.2个月。所以，很明显，Opdivo并没有任何的优势！PFS的具体数据如下： 也就是说，在PD-L1大于5%的患者中，使用Opdivo不比化疗好。那么，在PD-L1表达大于50%的患者中呢？研究人员也做了分析，发现：在这一批患者中，Opdivo和化疗的效果也差不多，有效率分别为34%和39%，PFS和总生存期也没有差别。 最后，研究人员对这些患者的数据做了进一步的分析，发现了肿瘤突变负荷（TMB）高的患者使用Opdivo治疗的效果更好：有效率47% VS 28%， PFS 9.7 VS 5.8个月！具体数据如下： 咚咚点评 关于这个临床的失败的原因，有各种说法：1：或许是PD-L1检测有问题，可能这个DAKO 28-8的PD-L1检测试剂盒不灵敏，并没有真正的区分出来PD-L1高表达的患者；在今年的ASCO年会上，有人甩出来了下面这个图，比较了不同的PD-L1检测试剂盒的效果，很明显：Dako 28-8这个试剂盒参与的6个临床试验，其中4个都显示PD-L1阳性和阴性的患者的有效率没有差别，而其他试剂盒（SP142和22C3）都发现PD-L1阳性的患者有效率更高，暗指28-8这个试剂盒可能不灵敏。 2：或许是Opdivo组和化疗组的患者情况不一样，比如Opdivo组的患者女性比例低，肝转移的患者多，肿瘤也稍微大一些。 3：或许是其它我们不知道的原因。   但是，Opdivo一线治疗的失败，多少会让大家心里有疑惑，尤其是已经用过Opdivo之后无效的患者，我们期待更多的临床数据，来解这个复杂的局！在这里，我们依然提醒广大的患者：这个临床并不能证明Keytruda一定比Opdivo好，除非做一个互相比较的临床。根据已经发表的临床数据，Keytruda和Opdivo在各种晚期肿瘤的二线治疗中，有效率几乎都没有差别，说明这两种药物大概率没有本质的差别。在一线治疗中，Keytruda成功而Opdivo失败，或许更多的是临床设计的原因，Keytruda一线用于肺癌的临床数据参考：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 但是，Opdivo一线治疗的失败，多少会让大家心里有疑惑，尤其是已经用过Opdivo之后无效的患者，我们期待更多的临床数据，来解这个复杂的局！ 参考文献： Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.

肿瘤的治疗，已经从千篇一律的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的“精准医学”时代；基因检测，是精准医学时代的肿瘤诊治，无法绕开的核心话题。   事实上，咚咚肿瘤科在过去的两年多里，已经推出了几十篇与肿瘤基因检测相关的科普文章，比如：   癌友必知的十大名词（下）：靶向、免疫、耐药、随访 ASCO2016 | 15000例病人：血液基因检测准确率高于90%！ 提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 基因检测发现罕见突变，精选靶向药让脑转移完全消失 同一个基因，不同的靶向药：你吃对了么？   但是，病友们仿佛依然有无穷无尽的问题和困惑，今天咚咚医学部挑选其中最高频的十个问题，做统一的答复，希望能帮助大家更好地做选择。   什么是基因检测？   基因是生命体的遗传物质。癌细胞与正常细胞，有很多不同；其中，最重要的不同就是癌细胞中不少基因是变异的：有的基因缺失了，有的基因重复了，有的基因长歪了……利用各种方法，把这些变异的基因找出来，仔细分析，可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。   有一些非常难以确诊的肿瘤，需要依靠特定的基因改变协助确诊。比如，不少肉瘤都长的像梭子一样，长长扁扁的，这时候如果基因检测发现有ASPL-TFE3融合基因，那诊断腺泡软组织肉瘤，就八九不离十了。   晚期肺腺癌病友，超过一半都携带EGFR、ALK、ROS-1等基因突变，这类病人就有机会尝试靶向药了，有效率高、副作用小、生存期相对较长。咚咚肿瘤科甚至分享过，依靠靶向药联合传统放化疗，生存期超过10年、20年的超级幸运案例。   什么人需要做基因检测？ 广义上讲，所有肿瘤患者均可以接受基因检测；狭义上讲，根据指南推荐，不同的病种、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，适合做不同的基因检测。   比如，一个晚期肺腺癌患者，尚未接受任何治疗，家庭经济情况一般，只是为了看看，是否有合适的已经在内地上市的靶向药可用，那么只要测一下最常见的那几个基因就可以了，比如咚咚肿瘤科为大家精选的这款套餐只有包含最重要的11个基因（表格中的10个基因再加大名鼎鼎的TP53基因）。 如果想测最近超火的NTRK1基因融合，肺癌31基因（6800元）和精华版24基因（5800元）都有包含。 比如，一个超级土豪，是一个肉瘤，其他药物治疗都失败了，但是依然想碰碰运气，看看是不是自己还有靶向药可用：不管是已经上市还是处于临床试验研究阶段的，不管是国内还是国外，都想知道。那么，他或许可以选择做一下跨癌种的、尽可能多的、几十上百甚至全部的基因。基于这个目的的话，咚咚肿瘤科的货架上，有550个基因的、全外显子组（3万多个基因）的，甚至还有基因检测的金标准——FOUDATION ONE的343个靶向基因检测（包含TMB分析结果，等于做一个基因检测可以同时看靶向药物和免疫药物是否合适，一网打尽~）可供选择。   是不是所有靶向药，都要做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐单抗、瑞格非尼、阿帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因变异，与这些药物的疗效有相关性。   组织和血液，到底选哪一个？ 目前依然以组织病理切片的基因检测，准确度最高，是业内公认的金标准。虽然它也不是100%完美（比如还有空间、时间、异质性的问题）。但是，常常能遇到病友无法取得足够的组织，或者组织标本年代久远，这类情况下，也可以考虑用血液标本勉强代替。我们一般推荐的优劣顺序是：最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。   目前主流的基因检测方法是测序，那么用血液标本代替组织标本，准确度大约是70%-80%；此外，对于一些非常成熟的、少数几个明确的基因位点，比如EGFR T790M等，已经有上市的数字PCR法来检测，准确度可以提高到90%左右——测序法虽然准确度稍低，但是可以同一份样本测几十、上百甚至几万个基因；而数字PCR法虽然准确度大幅度提升，但是每次只能测一两个，两三个明确的基因位点（目前可选择T790M/19DEL/L858R这些主流位点）——咚咚肿瘤科的合作伙伴里，既有能提供测序法一次性测550个基因的、也有能提供极高准确度数字PCR法检测特定单个基因的，供你挑选。   血液基因突变动态监测，有什么用？ 血液中基因突变的浓度变化，很大程度上可以反映病情的变化，甚至有时候比影像学更提前，比肿瘤标志物更准确。   因此，对于一些携带非常常见的基因突变的病人，如果碰巧肿瘤标志物又不敏感，那么利用血液基因检测（就检测那一两个最常见的基因突变即可，价格可承受），每隔2-3个月测一次，通过基因突变的浓度变化和性质改变，可以提前发现疾病复发、提前预警药物耐药等。对于携带EGFR突变且口服靶向药治疗的病人，如果每隔2个月测一次血液中EGFR相应突变的浓度变化，国内外的众多研究提示，可以比影像学平均提前4-6个月发现耐药。目前这个产品，咚咚肿瘤科也已经上架。   未完待续，下篇更精彩 参考文献： [1]Thress KS, Brant R, Carr TH, Dearden S, et […]

胸外科门诊最常见场景 “大夫，体检拍片子说我有个肺结节，我是不是得肺癌了呀？” “大夫， 我们隔壁老王那个肺结节最后查出来是肺癌，我这个会不会也是啊？ ” ……   近年来随着影像学精度的不断增高，以及体检普及率的不断增高，越来越多的人在体检时查出肺内结节。看到体检报告上“肺内结节”赫然几个大字，心里凉了半截，开始忧虑自己是不是得了绝症。其实，肺内结节≠肺癌。大家大可不必谈“肺结节”色变。   什么是肺结节？ 放射影像学上，直径小于等于30mm的病变称为结节，直径大于30mm的病变则称为肿块。   为什么我的肺结节和隔壁老王的不太一样？ 一样才奇怪呢。肺结节依据影像学上不同的密度可以分为实性结节、部分实性结节、磨玻璃密度结节。不同结节不仅长相不同，位置不同，恶性程度也不尽相同。部分实性结节恶性概率最高，其次为磨玻璃结节及实性结节。   那我的肺结节到底是有多大概率是恶性的？ 这个问题可以说是患者最为关心的问题了。首先，良性结节占大多数。在泛加拿大肺癌早期检测研究和不列颠哥伦比亚癌症研究所的研究中发现，12029个结节中仅有144个(1%)为恶性结节。美国国家肺癌筛查实验（NLST）指出96.4%的阳性结节为良性的。然而，与西方国家相比，中国空气污染更为严重，亚洲女性非吸烟者中肺癌发生率稍高，中国人肺结节恶性的概率或许会稍微高一点，但估计差别不会太大。   那我的肺结节到底是有多大概率是恶性的？ 那万一，我是那5%的倒霉蛋呢？ 中国人心态往往悲观，担心这5%的厄运降临在自己身上。这就需要进行一系列评估，包括临床评估、影像学评估、病理评估。   临床评估：包括患者的病史和体征检查，包括年龄、性别、职业、吸烟史、慢性肺部疾病史、个人和肿瘤家族史、职业暴露史等。临床信息可为肺部结节的鉴别诊断提供重要的参考依据。这其中，吸烟史尤其重要——一年抽烟30年，每天一包烟的大烟囱，和一个从不吸烟的谦谦君子，得癌的概率是相差很大的。   影像学评估：包括胸片、CT、PET等。一般体检时进行的是胸片检查，建议胸片检查出肺结节的患者进行胸部CT检查。CT相比于胸片更易发现肺部结节，对影像特征有较好的描述，且经济实惠，因此CT是首选检查方法。PET用于观察身体不同部位对于葡萄糖的消耗情况。肿瘤对糖的消耗大，炎症对糖的消耗也大，因此有时PET不能很好的区别肿瘤和炎症，不建议所有肺结节患者都去做PET。但同时，炎性结节SUV值较恶性肿瘤结节更高，在临床评估+CT仍无法判断时，可以考虑行PET进一步检查。   病理评估：然而，上述任何检查得出的结论都仅是推测，判断良恶性的金标准是病理结果，包括支气管镜下取活检，CT引导下经胸壁穿刺活检和开胸肺活检。前两者创伤小，因此获得的标本少，有时不能获得阳性结果，需要注意没有阳性结果并不能除外肿瘤可能。开胸肺活检付出的代价更大，但能得到确凿的证据。因此患者需要权衡利弊，合理选择检查方法。   查完没事，我就可以回家了吧？有些心大的患者听完会觉得没什么可怕的了，认为医生和我说“你这个肺结节目前看不像肿瘤“就万事大吉了。其实，根据影像学形态、结节大小可对肺结节进行肺癌危险评估。高、中、低危肺结节有不同的诊疗流程。对于高度怀疑为恶性者且适合于外科手术治疗者，首选外科治疗。对于中危、低危的肺结节，依据医生的要求，定期随访，观察的结节的变化是尤为重要的。   现在，你明白了吗？肺结节≠肺癌，不需要过于紧张焦虑，但也不可掉以轻心。 参考文献： [1]Bai C, Choi C M, Chu C M, et al. Evaluation of Pulmonary Nodules, : Clinical Practice Consensus Guidelines for Asia[J]. Chest, 2016, […]

探讨可能性：先用放疗能否增强效果？PD-1进展后姑息性放疗效果如何？

肝癌在中国是个经典的老大难问题，全世界一半以上的肝癌都在中国！ 为啥？ 1：历史遗留的乙肝问题，而且现在仍有很多人不理解乙肝疫苗，认为强制儿童注射是国家抢钱…… 2：饮食习惯：比如烟酒、熏制腌制食物等。   而且国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。 FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美（三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。所幸，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据：一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 另一方面，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹：三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 当然这种CR不具有普遍性，我们来看大型的临床试验数据。   48名患者：控制率65% 临床设计：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 临床结果：在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者：控制率64% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%。 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 总结 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。   目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，肝癌患者只要填写问卷，就有机会参加。如果您家初步符合条件，我们会及时电话与您联系。其他肝癌相关的靶向药物，咚咚也会尽可能地帮助大家争取福利。   参与方式： 点击链接填写调查问卷 参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017.

导读INTRO 权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术(TIL)治疗极度难治的葡萄膜恶黑的临床数据：有效率高达35%，肿瘤控制率85%！   这两年，肿瘤治疗领域最大的突破就是免疫治疗，尤其是PD-1抗体药物，已经让不少肿瘤患者受益，比如罹患恶黑的前总统卡特，脑转移都被治愈了，奇迹。 除了PD-1抗体，免疫治疗还包括免疫细胞治疗。比如CAR-T技术针对淋巴瘤，疗效显著，有效率高达90%，七月份可能就会获得FDA的批准；TCRT技术针对恶黑和肉瘤，有效率超过50%，国内还能免费参加临床试验：控制率100%！真正的细胞免疫治疗让“魏则西”悲剧不再重演 其实，免疫细胞治疗，还包括一个古老的疗法——TIL细胞治疗，起源于上个世纪80年代。TIL疗法对于部分实体瘤效果也非常的好，经过几百例患者的临床验证，有效率超过50%，尤其是对于皮肤黑色素瘤患者。   简单说，TIL疗法就是：直接从手术切下来的肿瘤组织中分离淋巴细胞，在实验室里给它们提供好吃的好喝的，几百倍几千倍的扩增起来。然后，我们可以直接把这些细胞全部回输给患者（TIL 1.0技术）；也可以经过一些筛选，把杀瘤能力超群的精兵强将挑出来，再回输给患者（TIL 2.0技术）。 2.0的技术治愈过一位晚期胆管癌的患者，威力不容小觑：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！ 更多关于TIL技术的科普，可以先参考下面的文章： 重磅：深度解析TIL细胞疗法 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 今天，菠菜同学继续给大家科普一个非常值得关注的新进展：TIL细胞疗法挑战难治的葡萄膜黑色素瘤，有效率高达35%。   葡萄膜黑色素瘤极度难治 这几年，肿瘤免疫治疗药物PD-1抗体火爆全球，最大的受益者可能是恶性黑色素瘤患者。根据权威临床数据：PD-1抗体药物对恶黑患者的有效率高达40%，联合CTLA-4抗体药物Yervoy之后有效率甚至达到60%，有34%的恶黑患者可以通过PD-1抗体药物活5年以上。 但是，这里的恶黑指的更多的是来源于皮肤的黑色素瘤，尤其是喜欢晒太阳的老外得的那种长在体表的黑色素瘤。 有一种特殊的黑色素瘤，长在眼睛里，称之为葡萄膜黑色素瘤，发病率比较低，但是极度难治：对于晚期患者，到目前还没有标准治疗手段，化疗效果也不好；几乎没有BRAF突变，靶向药基本用不了；肿瘤突变频率很低，临床数据显示PD-1/PD-L1抗体对这类恶黑的有效率只有3%，PD-1这条路几乎也断了。 同样都是恶黑，难道就真的没有办法了吗？   TIL细胞疗法挑战葡萄膜恶黑 最近，权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术（TIL）治疗葡萄膜恶黑的临床数据[1]，有效率高达35%，肿瘤控制率85%。 临床设计：招募20位晚期葡萄膜恶黑患者，大部分患者都有肝转移和肝外转移，重度难治。其中12位患者接受过至少两种全身系统治疗，包括9位患者接受过PD-1或者CTLA-4抗体的治疗。PS：这些治疗全部没有效果，葡萄膜恶黑确实不好治疗。 入组之后，临床医生会从患者的转移灶切除一小块肿瘤组织，从里面分离并且培养足够的TIL细胞。在对患者的进行TIL回输之前，医生会对患者进行一个为期一周的化疗，主要是环磷酰胺和氟达拉滨。之后，医生给患者回输TIL细胞，同时会注射高剂量的细胞因子IL-2，剂量720000IU/kg。 临床结果：20位患者中，7位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%，包括一位患者的肿瘤完全消失并且持续有效超过21个月，还有两位患者肿瘤持续缩小接近5个月；另外还有10位患者的肿瘤得到了控制，控制率高达85%。 必须一提的是，9位之前接受过PD-1或者CTLA-4抗体治疗的患者，3位肿瘤明显缩小，有效率33%。具体临床数据如下图： 副作用：三级副作用发生的比例67%，主要包括淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和血小板降低，主要都是化疗带来的问题，都是安全可控的，并没有发生严重的致命副作用。 根据之前PD-1和CTLA-4抗体的临床数据，以及根据葡萄膜恶黑的肿瘤突变频率，大家一直以为这种肿瘤并不适合于免疫治疗。不过，这个临床数据的发表在一定程度上挑战了这个传统的认知，或许，这种恶黑也可以考虑免疫疗法，比如TIL细胞疗法。 更有意义的是，研究人员在给这20位患者回输TIL细胞的时候做过体外试验，发现：7位患者的TIL细胞对肿瘤细胞的杀伤能力很强，而另外10位患者的杀伤能力弱。结果，经过回输，这7位患者里面5位患者肿瘤都明显缩小，达到PR水平，而另外10位患者都没有达到PR水平。这种TIL细胞抗肿瘤活性和患者的临床效果的关系，进一步的说明了葡萄膜恶黑可能会对免疫治疗敏感。 而且，这些患者大部分都是只回输了一次TIL细胞，如果回输多次，效果可能更好；另外，我们现在还有PD-1/PD-L1抗体药物，可以解除T细胞在肿瘤微环境的免疫抑制，如果我们联合PD-1抗体药物和细胞治疗，或许，肿瘤患者可以获益更多，比如或许更多类型的肿瘤患者可以对免疫治疗敏感。 一切都有可能，我们期待着！ 参考文献： Chandran, S.S., et al., Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, […]

这次端午节探亲，远在长沙的舅舅带来了他们当地的特产，就是下面绿油油的『小可爱们』，大家知道，这是什么吗？ 对，这就是备受湘潭人民喜爱的食物”槟榔”。舅舅津津有味地跟我谈论起这个宝贝。在湘潭，“槟榔越嚼越起劲，这口出来那口进，交朋结友打圆台，避瘟开胃解油性”等民谣传遍大街小巷。   槟榔可做药用，性温、味苦，主治虫积、食滞等，相传嚼食槟榔可以治疗臌胀病，可做驱虫药，关于槟榔还有”救活湘潭城” 避瘟的传说。虽然当地人平时也被科普过槟榔的危害，知道其是致癌物质一种，却认为致癌率很低，不足为虑，迷倒在其色香酸甜的口味重不能自拔。   为了说服舅舅戒掉槟榔，同时借此机会向大家再科普一轮，咚咚特地找来今年发表在《中国牙科研究杂志》上剖析中国槟榔相关口腔癌现状和未来趋势一文。该文章收集过去12年间在湖南长沙5家重点医院就诊的口腔癌患者数据，使用三种统计分析趋势发展方法，估计食用槟榔相关的口腔癌发生率以及造成的经济负担。   长沙在过去的12年内，槟榔相关的口腔癌病例数大为增加。与2006年就诊的口腔癌患者人数相比，截止2016年，长沙新发8222例口腔癌患者，湖南地区总新发病例数将近25000人。共累及五百万的经济损失。使用趋势分析模型预测，从2006年至2030年，长沙总就诊口腔癌患者将超过10万，全湖南省口腔癌患者将超过30万，造成的医疗经济损失将超过6.4千万。下面两张图展示了：如果不改变湖南人民嚼食槟榔的习惯，随着时间推移，长沙市和湖南省，每年因为嚼食槟榔导致的口腔癌病例数，两条曲线都飞速上升，触目惊心！ 此外，湖南地区不仅口腔癌患者人数众多，而且预后不佳，大约50%患者在最初5年治疗内死亡。即使治疗成功，幸存者在未来生活里也要忍受面容畸形等问题。且喜食用槟榔的人群中有大量是身强体壮的中年人以及刚懵懂成长的青年人。失去他们对于社会经济发展和未来创造将造成不可忽略的巨大损失。   因此就槟榔本身而言，有毒也有药效，低量可作药，大量可致癌。作为WHO一级致癌物质列表中一员，槟榔果和槟榔嚼物都可致癌，致癌物主要是槟榔碱，临床上可以造成牙龈癌、舌癌、唇癌、口咽癌、硬腭癌、口底癌、食道癌等。但并不是说槟榔碱一无是处，前文提到的槟榔的药理作用就与此有关。   然而，由于嚼食槟榔产生的欣快感和神经兴奋性，往往造成人们一次性大量摄入，而槟榔类似戒烟难以戒断。槟榔嚼块仅次于烟草、酒精和咖啡因，是世界上第四位广泛使用的嗜好品。   因此，咚咚衷心建议大家：尽量少食用槟榔，还口腔一个清新健康的环境，让肿瘤君滚蛋！ 参考文献： [1]Yan Jia HU et al. Trend Analysis of Betel Nut-associated Oral Cancer and Health Burden in China. Chin J Dent Res 2017;20(2):69–78. [2]http://baike.baidu.com/link?url=Teo9gClIZRlFyTT1-EwtbmIZvZAZncP0cjEkDmVi4wigxNL2Bilu1puLAuAshjKCg55VyktipiQmRm35PsW01trdwLmd3dlExER69WGdD-YUh0RQFhf-khN8-PzsFEHg

近年来，得益于人们健康意识和医疗技术的提高，甲状腺结节的患者越来越多，许多良性结节的患者因害怕癌变，选择一切了之。 但是，真的有这么多人需要开刀吗？本月初，上海交通大学医学院附属瑞金医院的团队在《Nature Communication》杂志上发表文章，公布最新研究成果：甲状腺腺瘤样结节与甲状腺乳头状癌在遗传进化上完全不同；也就意味着，良性甲状腺结节几乎没有癌变的可能性。这一发现，引起了医学界广泛关注，各大媒体纷纷撰文称“良性甲状腺结节无需手术、不会癌变”。 作为一名理性思考者，当然不能“听风就是雨”，下面不妨让我们全面地了解一下甲状腺结节的筛查和处理吧。 什么是甲状腺结节 笼统地来看，甲状腺结节就是甲状腺内肿块的总称：其中85-95%是良性结节，在恶性结节中，90%以上又都是低度恶性的。也就是说，即使真的得了甲状腺癌，它的可怕程度要比其他癌症小的多，因此发现甲状腺结节后，不必惊慌。 甲状腺结节的发现 大多数甲状腺结节起病隐匿，一开始没有症状，通常是体检发现。随着结节增大，或者因为结节能够自主分泌甲状腺素，可以导致临床症状，包括：颈部增粗或出现包块、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、心慌、失眠、消瘦、手抖等等。如果出现以上症状，记得及时就医。 发现结节后怎么办 经过询问病史、体格检查（摸摸脖子）以及B超检查，就可以诊断甲状腺结节了，但是仅仅如此还是不够的，需要进一步对结节的性质做出判断，以指导下一步的治疗。目前最常用的评估方式为甲状腺功能测定（抽血）和甲状腺+颈部淋巴结超声，另外还包括细针抽吸活检（病理学检查）和甲状腺放射性核素扫描。 目前甲状腺结节的良恶性鉴别，主要依靠B超结果，必要时也可进行细针抽吸活检，但是仍然有相当数量的结节在术前难以鉴别。 基于瑞金医院的研究成果，80%的乳头状癌患者存在BRAF基因突变，而良性结节患者中则不存在。BRAF基因检测有望应用于甲状腺结节的良恶性鉴别，减少不必要的手术。 哪些结节需要手术 甲状腺结节的治疗方案要根据患者的具体情况决定，因此发现结节后一定要去医院就诊，切勿自作主张！总的来说，绝大多数的良性结节，特别是体积不大、甲功正常的结节，通常无需手术，定期随访观察即可。而体积过大、增长迅速导致出现吞咽困难、呼吸困难等症状者，B超结果提示甲状腺癌的患者，细针抽吸活检证实恶性者，以及合并甲亢的结节患者，往往需要手术治疗。 良性结节不需要手术？ 其实，甲状腺良性结节和乳头状癌的不同起源可以算得上是“传统认识”，新的研究结果只是对这一理念进行了“盖棺定论”，良性结节患者不必因为担心癌变而要求手术。但是，是否需要手术，不仅与良恶性有关，还与肿瘤大小有关，如果肿瘤过大，引起压迫症状，仍需手术治疗。另外，有时甲状腺结节的良恶性鉴别非常困难，可能无法100%断定为良性，因此尚需要定期复查。   参考文献： Ye, L. et al. The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing. Nat. Commun. 8, 15533 doi: 10.1038/ncomms15533 (2017).

今天给大家介绍一个新发现，略微有些震惊： PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，肿瘤控制率甚至高达56%！   牛掰！神奇！看不懂！懵逼！怎么可能？耐药或者无效之后还继续用，是不是脑子有问题？应该换药了啊！ 罗氏的PD-L1抗体 罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）进行过一个大规模的三期临床试验（OAK研究），一共招募了850位晚期肺癌患者，425位使用Atezolizumab治疗，425位接受多西他赛化疗。这个临床试验很成功，证明了患者使用Atezolizumab确实比化疗好，FDA也据此批准了T药上市：重磅福音:抗癌新药Tecentriq火线上市！ 在这425位使用Atezolizumab治疗的患者中，经过评估，其中332位患者最终进展，肿瘤长大了，意味着T药无效或者耐药了。 进展了之后咋办呢？按照常理，肯定是得换药了，T药都无效了。 最终，332位患者中： 94位患者改用了其它的药物，比如化疗；168位胆儿大的患者选择继续接受Atezolizumab治疗，坚持到底，就不换药；还有70位患者，几乎没有进行相关的抗肿瘤治疗，几乎放弃治疗了。 经过至少19个月的跟踪随访，一个惊人的数据出现了： 改用其它药物治疗的患者，中位生存期8.8个月，18个月生存率20%； 继续接受Atezolizumab治疗的患者，中位生存期高达12.7个月，18个月的生存率37%。 很明显，在这个临床分析中，如果PD-L1抗体无效或者耐药了，继续用药的生存期也比选择其它治疗手段长。   接下来，我们仔细分析一下这168位胆大的患者的具体临床数据：12位患者的肿瘤有缩小，有效率7%；还有83位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例是49%。   也就是说，PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！数据见下图：   BMS的PD-1抗体Opdivo BMS公司的PD-1抗体Opdivo也有类似的现象：153位Opdivo耐药或者无效的晚期肾癌患者继续用药，有31位患者的肿瘤明显缩小，有效率13%；51位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达53.6%。具体数据如下：   关于这个临床数据的详细介绍，请参考我们之前的科普文章：PD-1“耐药”之后继续使用，部分患者依然有效！ 重要提醒：这两个临床分析并不是一个真正的随机双盲的临床试验，有一些自身的限制，比如，我们不能排除临床医生可能选择了状态更好的患者继续接受Atezolizumab或者Opdivo进行治疗，选择状态差的患者接受其它治疗，这导致了使用PD-L1抗体治疗的患者的生存期明显延长。所以，我们还不能说PD-1/PD-L1耐药之后继续用药一定要比其它治疗方案好。 不过，这两个150多位患者的临床数据值得我们思考：以PD-1抗体药物为代表的免疫治疗是一个全新的肿瘤治疗策略，不同于传统的化疗药和靶向药。传统的化疗和靶向药大部分都是直接靶向肿瘤细胞，进而杀死他们；而PD-1抗体药物靶向患者的免疫细胞，最终是依靠免疫细胞来间接的杀死肿瘤细胞。所以，PD-1抗体这个不同的作用机制也就决定了，会有一些不同于常规治疗手段的现象出现，比如，这个耐药之后继续用药可能有效的现象。 参考文献： [1]David Gandara. Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study. ASCO 2017 [2]Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients […]