一个偶然的机会，咚咚肿瘤科发现全国不少肉瘤病友，各种病理亚型、各个年龄段、各大城市，都在私下尝试使用PD-1抗体治疗自己的疾病。 事实上，肉瘤是一种非常复发的疾病：太多的亚类，每一种都不一样；总体的发病率太低，医学界、药企和政府机构的关注，都远远不足。 但是，癌虽罕见，但爱不可缺席。今天，咚咚再次把目前已知的公开发表的有关肉瘤PD-1抗体相关的数据，给大家汇总一次。   来自2017年美国临床肿瘤学年会（ASCO） 一项二期临床试验：入组了86例病人，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。其中比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。 一项微型的回顾性研究：4例腺泡软组织肉瘤患者，1例完全缓解，2例部分缓解，1例疾病稳定。 一项对比PD-1单药和PD-1抗体联合CTLA-4抗体的二期临床试验：38例患者单独用PD-1抗体，有效率是5%；而联合CTLA-4抗体的38例患者，有效率为16%。   三项已发表的临床研究 2016年12月，《Clin Sarcoma Res》杂志发表了一项24名软组织肉瘤和4名骨肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗的临床数据：1例去分化软骨肉瘤、1例上皮样肉瘤、1例骨肉瘤部分缓解，有效率11%；另外有9例患者疾病稳定。 2017年4月，《cancer》杂志报道了一组12例子宫平滑肌肉瘤患者接受PD-1抗体治疗的数据，没有1例患者有效。 2017年6月，《JAMA oncology》杂志报道了一组57例肉瘤患者接受PD-1抗体治疗的临床数据，50例患者疗效可评价：只有1例孤立性纤维肉瘤患者客观有效，有效率2%，这例患者PD-L1表达强阳性。此外，其他无效的患者，多数观察到了免疫抑制性分子IDO的高表达；文章暗示，或许PD-1抗体联合IDO抑制剂，能提高疗效。   三大成功的个案报道 2016年6月，《J Hematol Oncol》报道一例全身多发转移的尤文氏肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗后，客观有效。 2017年2月，《Immuity》杂志报道了一例广泛转移的子宫平滑肌肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗后，全身其他部位的转移灶完全消失，唯一变化不大的病灶接受手术切除。病人2年多未复发。那唯一的对PD-1抗体没反应的病灶，手术切下来以后，进行了详细的免疫分析和基因检测，发现这块病灶内的癌细胞携带PTEN基因缺失突变，因此对PD-1抗体耐药——同一个病人，身上不同部位的转移灶，可以对PD-1抗体的反应，差别很大。 2017年7月，《J Immunother Cancer》报道了一例血管肉瘤肝转移的患者，接受PD-1抗体治疗后，疾病大部分缓解，停药后8个月，目前依然未见疾病复发的迹象。 参考文献： [1]Paoluzzi L, Cacavio A, Ghesani M, Karambelkar A, Rapkiewicz A, Weber J, Rosen G. Response to anti-PD1 therapy with nivolumab in metastatic sarcomas. Clin Sarcoma Res. 2016 Dec […]

  胰腺癌，被很多病友称之为万癌之王。 绝大多数病友发现的时候就是晚期或者局部晚期，能顺利手术的病人不足20%。 截止到目前，除了传统的手术、放化疗以外，几乎没有针对性的靶向药、免疫治疗新药被批准用于胰腺癌（MSI-H/dMMR的胰腺癌患者，可以尝试PD-1抗体）。 晚期胰腺癌的生存期很短，大约只有7-10个月——大多数病友一旦有远处转移，生存期都短于1年。国内外很多“有权有势”的达官显贵，都死于胰腺癌。 如何提高胰腺癌的疗效，是困扰学术界的难题。虽然方法多种多样，思路五花八门，但是医学界基本公认：如果能早期发现，一定能大幅度提高胰腺癌的疗效；如果早期发现暂时无法做到，那么争取让更多的病人获得手术机会，是目前看来最好的解决之道。 胰腺由于位于身体的深处，周围都是重要的脏器、血管和神经，十二指肠、供应肠子的大血管、支配腹腔的大神经都在胰腺的周围，因此经常遇到手术困难的情况。如何提高胰腺癌患者的手术成功率和手术切除率——在正式手术之前，做一点化疗、放疗，让肿瘤先缩小一点，时机成熟以后，再做手术，是目前国内外学者正在尝试的方法。 上个月，《肿瘤外科学年鉴》（《Annals of surgical oncology》）发表了一篇重要的学术论文：在手术前接受10次放疗（总剂量是30Gy）+10次口服的化疗（替吉奥60mg/m2），然后再安排手术，或许能提高疗效。 这是一项57名可切除、边界可切除（言外之意，直接切是很困难的，但是硬着头皮上，也是可以试一试的）的局部晚期胰腺癌患者，19名患者肿瘤已经紧邻门静脉，5位患者肿瘤已经紧邻大动脉，直接手术相对是困难的。 术前为期2周，累计10天（每周做5天的治疗，休息2天）的放化疗，还是有一定的疗效的：91%的患者保持疾病稳定，7%的患者出现了肿瘤明显缩小，只有1名患者在此期间出现了肿瘤的进展。从肿瘤大小角度讲，近70%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小。 接受了上述同步放化疗后，96%的患者顺利完成了手术。顺利完成手术的55名患者，54人实现了R0切除（也就是手术的切缘，显微镜下都没有看到癌细胞，意味着手术做的非常干净）。 对于原本就可以手术的患者（这部分患者相对而言，病情是轻的）1年的生存率是91%，2年的生存率是83%；对于原本手术困难的患者，经过术前的放化疗让手术得以顺利进行，1年的生存率是77%，2年的生存率是58%——也就是超过一大半的病友，活过了2年多！ 当然上述数据，仅来自一个二期临床试验，尚需更多临床研究进一步加以证实。 参考文献： Okano K, Suto H, Oshima M, et al. A Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant S-1 with Concurrent Hypofractionated Radiotherapy in Patients with Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2017 Jun 12. doi: 10.1245/s10434-017-5921-4

导读INTRO 医学杂志《JTO》发文[1]：两位NRG1融合的肺癌患者吃阿法替尼有效，有效期分别为10和12个月。 肺癌是我国发病率最高，也是死亡率最高的癌症。 不过，相比于其它肿瘤，肺癌患者也是幸运的，通过基因检测，不少的肺癌患者可以通过靶向药来控制病情。 EGFR患者可以从易瑞沙/特罗凯和AZD9291的治疗中获益，生存期可达30个月。 有些更幸运的患者，有ALK基因融合，轻松度过八年（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。 今天，我们来说一个肺癌新靶点——NRG1，和与之对应的“旧药”阿法替尼。 先来说两个例子。   案例1： SLC3A2-NRG1融合，阿法替尼有效12个月 患者A，42岁，男性，肺腺癌，生活方式很健康，从来不抽烟，生活在欧洲，环境当然也很好，但是很不幸，得了肺癌，伴随肝转移和骨转移。 确诊之后，医生给他做了124个基因检测，没有发现常见的EGFR/ALK/ROS1等肺癌突变，只有TP53突变。所以，没有靶向药可用。 医生首先给他就进行了化疗，方案是培美联合铂类，效果还不错的，但是，最后还是耐药了。 也算是幸运，这位患者的主治医生是个学霸，在肺癌靶向治疗方面经验丰富。他正在参与一项研究，给404位肺癌患者进行二代测序，找出其中的突变基因，针对性的进行靶向治疗。这404位患者中，有60位患者没有发现任何有价值的突变。接下来，他们对这60位患者进行了RNA测序，来寻找一些有价值的基因信息，患者A就是其中之一。 RNA测序发现：患者A具有SLC3A2-NRG1基因融合。经过查阅资料和分析（具体原因后面说），主治医生鬼使神差的给他用上了阿法替尼，每天吃40mg。两三天之后，患者的各种胸闷气短的症状都有很大的改善，接下来通过影像进行评估，发现肿瘤明显缩小，效果评价位PR，下图是用药前后左颞骨的转移灶。 12个月之后，患者开始出现缓慢的耐药，但是患者状态还可以，继续又用了6个月之后，入组到了其它药物的临床试验了。 所以，这位肝转移和骨转移的晚期患者通过阿法替尼，实现了接近12个月的有效控制，还有6个月的维持治疗，不错。   案例2：CD74-NRG1融合，阿法替尼有效10个月 患者B， 62岁男性肺腺癌患者，也从来不抽烟，很不幸得了癌症，更不幸的是还感染了HIV病毒，双重暴击啊。 确诊之后，他进行了右肺下叶切除术，同时进行了淋巴结清扫，以为可以万事大吉。不幸的是，手术之后几个月就发生了左肾上腺转移。主治医生也对他进行了基因检测：DNA基因检测结果显示没有靶向药可用，只有TP53和MYC基因突变；RNA基因检测结果显示有CD74-NRG1基因融合。 主治医生根据上一位患者的治疗经验，也给他用了阿法替尼，每天吃40mg，效果挺好，肿瘤稳定控制了10个月，具体影像结果如下图。 所以，这位患者通过阿法替尼实现了10个月的肿瘤控制，也不错了。   那么，为什么阿法替尼可以对NRG1融合的患者有效呢？ 阿法替尼是一个多靶点的抑制剂，包括EGFR、HER2和HER4。NRG1融合会导致HER2和HER4信号通路持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤发生。阿法替尼刚好可以抑制由于NRG1融合导致的HER2和HER4通路的持续活化，诱导肿瘤细胞死亡。 更有意思的是，NRG1融合更多的发生没有驱动基因突变的肺腺癌患者中[2]，尤其是不抽烟的患者。所以，这些患者可以更多的关注一下这个基因NRG1，如果需要检测这NRG1是否融合，可以来咚咚肿瘤科咨询。   参考文献： [1]Gay, N.D., et al., Durable Response to Afatinib in Lung Adenocarcinoma Harboring NRG1 Gene Fusions. J Thorac Oncol, 2017. 12(8): p. e107-e110. [2]Fernandez-Cuesta, L. […]

  咚咚肿瘤科一直致力于为肿瘤患者服务，科普国际肿瘤治疗前沿资讯，在国内肿瘤领域的资讯平台中始终位于第一梯队，尤其是PD-1相关的信息，我们基本都是第一时间独家发布。 很多患者最开始认识咚咚，也是通过PD-1的科普文章，因为我们是全网首个全面、系统、持续地普及PD-1相关知识的平台，始终关注PD-1的最新进展，多次发布PD-1临床试验的招募信息，并成功帮助多位肿瘤患者顺利入组PD-1临床试验，迎来重生的希望。 相濡以沫是最好的良药：这对夫妻走过不可思议的癌症旅程 咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 因此，我们也鼓励更多的患友，尤其是用不起新药、或者目前无药可用，也没有更好治疗方案的患友，加入到临床试验中，免费用最新抗癌药，赢得多一分的治愈机会。 为回馈大家的关心和支持，咚咚也不定期为大家送福利。这次，为你们谋到的福利，绝对堪称咚咚史上最豪——价值2万元的基因检测套餐，共10个名额！   这个套餐是啥？有什么用？ 此检测套餐由至本医疗科技提供，检测内容如下： 元溯450检测（NGS）：450个肿瘤相关基因全部突变形式的检测 PD-L1表达（IHC）：PD-L1表达 至本医疗科技将提供以下资料： 统一的样本盒/知情同意书/申请单 元溯全套资料/PD-L1表达全套资料 元溯450基因/TMB/PD-L1报告 这个检测套餐能辅助医生的精准治疗，实现六大临床重要功能： 靶向药物精准选择、耐药机制及治疗选择、预后分析、遗传性肿瘤检测、免疫治疗相关、化疗药物毒副作用提示。 什么人能享有这个福利？ 患者需满足以下条件： 年龄：＞18周岁 癌种：非小细胞肺癌（包括鳞癌、腺癌、大细胞癌患者），分期为IIIb-IV 用药：使用默沙东的PD-1抑制剂Keytruda超过两个月，要求提供发票或处方 组织：需提供一年内的20张切片，15片普通白片+5片需防脱载玻片   怎么申请？ 我们会优先从之前填过咚咚肺癌临床试验数据库的患友中挑选，没填的可扫描以下二维码填写，咚咚帮助患者入组临床试验也是免费的。 （肺癌咚友专用） 申请时间：即日起——8月31日止。9月份开始统一检测，您会在10月10日之前收到电子版的报告单，10月31日之前收到纸质报告单。 温馨提示：由于名额有限，竞争还是相当激烈的，请满足条件的患友千万别错过这个千载难逢的好机会！等你哦，祝好运~ 此活动的最终解释权归咚咚肿瘤科APP所有。

  “Brain研究”[1]于2017年7月19日正式以全文发表在“Lancet Respir Med”杂志上，这是第一项将靶向EGFR基因的靶向药与全脑放疗在脑转移患者中做直接比较的临床研究。其初步结果在去年的世界肺癌大会上由广东省人民医院的吴一龙教授做了汇报，当时被波兰的放疗专家Jacek Jassem教授评价为可能改变临床实践的重磅研究。那么这项研究的结果到底给一线的临床医生和患者带来什么启示呢？ 对于脑转移，尤其是多发脑转移患者，传统的标准治疗是全脑放疗，不过全脑放疗对患者神经系统有一定损害，而且同期需要住院输液治疗，会增加治疗成本。由于在临床实践中发现靶向药对于有突变的肺癌患者的颅内转移灶同样有效，所以吴一龙教授着手组织全国的肺癌专家开展了BRAIN研究——旨在探讨“靶向药能不能替代全脑放疗?” BRAIN研究自2012年10月开始入组，至2015年6月结束，在中国17家医院，共入组176例患者。所有患者按1:1随机分组，试验组接受埃克替尼(125 mg，tid)治疗；对照组接受全脑放疗(30Gy/3Gy/10f)±化疗，化疗方案由主治医师选择，一线是以铂类为基础的双药化疗，二线是单药培美曲塞或多西他赛。 为了更好地展示这项临床研究的结果，其观察指标也做了精心的设计，主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间(iPFS)，但同时也观察颅外疾病无进展生存时间(PFS)以及脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率和安全性。在患者的选择上，要求脑转移病灶≥3个，至少一个可评价。没有选择单个脑转移病灶患者，是因为这部分患者可用手术或立体定向放疗解决。 结果显示，埃克替尼组的疗效要明显好于全脑放疗组，颅内PFS分别为10.0个月和4.8个月(HR=0.56，P=0.014)，颅外PFS数据分别为6.8个月和3.4个月(HR=0.44，P＜0.001)。但是，总生存时间（OS）两组没有差异，分别为18个月和20.5个月。这项结果的出现为EGFR突变、多发脑转移的肺癌患者，将靶向药作为首选而不是全脑放疗，提供了强有力的证据。 换句话说就是，多发合并有EGFR突变的肺癌脑转移患者，可以推迟考虑全脑放疗，这样也更大程度地减少了患者的身体创伤。不过这项研究也有一些局限性。 1：对于EGFR突变的肺癌，目前靶向药已经成为一线选择，化疗联合放疗的治疗策略已基本被临床弃用，这与当时设计试验的时间背景有关。 2：在总生存时间方面，靶向药并未展示出优越性，其原因应该是接受化放疗的患者大部分在进展后接受了靶向药的治疗。 3：该试验并未比较靶向药联合全脑放疗是否要优于单用靶向药，这需要新的临床试验来证实。 总之，BRAIN研究给临床医生和患者带来了新的标准和选择。对于EGFR突变、合并多发脑转移（≥3个）的肺癌患者，靶向药的作用要优于全脑放疗。同时也提示我们，其他驱动基因阳性的肺癌脑转移患者，比如ALK或ROS1融合亚型，仅采用ALK抑制剂或许也可以替代全脑放疗。 结合2017年颁布的《中国肺癌脑转移诊治专家共识》[2]，在临床实践中，对于脑转移的患者，我们首先要分成两大类：有症状（比如头晕、头痛、恶心、肢体活动障碍等）和无症状患者。 1：无症状的患者可以先考虑做全身治疗，比如靶向药或者化疗（临床中也可以发现化疗有效的患者，脑转移瘤也会缩小），针对脑转移瘤的放疗都可以推迟。 2：对于有症状的患者，如果转移瘤＜3个，可以考虑手术或立体定向放疗（比如伽马刀等）；如果≥3个，应考虑全脑放疗。 参考文献： [1]Yang JJ, Zhou C, Huang Y, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. Lancet Respir Med, […]

  癌症是按照原发灶的部位和病理类型来分类的。比如肺癌、肝癌、胃癌、肠癌，指的是肿瘤分别长在了肺、肝、胃、和肠，这是按照肿瘤生长的部位来区分肿瘤；比如肺癌，还可以细分为腺癌、鳞癌、小细胞癌等，这是按照肿瘤的病理类型来分的——如果把肿瘤生长的部位和病理类型结合在一起，这就是目前大多数时候对一个肿瘤最精确的描述了：肺腺癌、食管鳞癌、胰腺神经内分泌肿瘤…… 然后，最近十多年，医学界发现了越来越多的肿瘤分子生物学层面的奥秘：肺腺癌还分成好多种——EGFR突变的肺腺癌、ALK重排突变的肺腺癌、KRAS突变的肺腺癌、ROS-1重排突变的肺腺癌、MET扩增的肺腺癌等；HER2扩增不仅见于乳腺癌，还可见于胃癌、肠癌、肺癌甚至部分胆管癌；DNA错配修复缺陷的消化道肿瘤，不论其病理类型和发病部位，都对免疫治疗较为敏感…… 于是，医生和科学家开始提出了一种全新的理念：肿瘤除了按照生长的部位、病理类型进行分类，更重要的是要根据其分子特征来进行分类——肿瘤有哪些核心的基因突变、有哪些重要的信号通路激活、有没有免疫浸润等。这个理念，十多年前提出以来，至今有两大重要的进展或者说标志性的事件： 第一，今年5月，美国FDA批准PD-1抗体pembrolizumab（K药）用于所有MSI-H/dMMR的实体瘤，不论肿瘤发生的部位、不论肿瘤的病理类型、不论成人还是儿童，只要肿瘤属于MSI-H/dMMR，都可以接受K药治疗。这是史无前例的第一次，也是最震撼的一次（史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤）。 第二，全球各地（主要是欧美，至今中国国内还比较少）正在如火如荼开展“篮子试验”（Basket trial）。所谓篮子试验，就是不管肿瘤的发生部位和病理类型，只要这个病人的肿瘤携带某个标志性的基因突变，就招募他来尝试某种针对性的靶向药。比如招募所有ALK重排突变的患者，都来试一试克唑替尼；招募所有HER2扩增的患者，都来试一试赫赛汀；招募所有mTOR信号通路激活的患者，都来试一试依维莫司等——只要符合某种基因突变，都抓到篮子里来，试一试同一个靶向药。 最著名的早期“篮子试验“，就是2015发表于NEJM杂志的BRAF突变肿瘤的“大阅兵”。   由于BRAF突变抑制剂，维莫非尼（我们常说的威罗非尼），已于2017年7月29日，正式在国内上市，，今天就给大家复习一下那个著名的篮子试验。 维莫非尼，早已上市用于晚期恶性黑色素瘤，这个早就是公认的东西，进一步探索的价值不大。因此，研究者入组的都是非恶性黑色素瘤患者，从2011年4月到2014年6月，累计入组了122名BRAF突变的晚期肿瘤患者。 其中常见的癌种为：肠癌37人、非小细胞肺癌20人、朗格汉斯组织细胞增多症（一种血液肿瘤）18人、脑瘤13人、胆管癌8人、甲状腺癌7人、多发性骨髓瘤5人，其他的还有乳腺癌、卵巢癌等众多肿瘤类型…… 肠癌患者给予爱必妥联合维莫非尼治疗，其他所有患者均给予单药维莫非尼治疗。 疗效方面：非小细胞肺癌的的有效率为42%，中位无疾病进展生存时间为7.3个月，1年生存率为66%，18名患者中有14名患者出现了肿瘤不同程度的缩小；朗格汉斯组织细胞增多症的有效率为43%，中位无疾病进展生存时间为5.9个月；此外，在甲状腺癌、胆管癌、唾液腺癌、卵巢癌、透明细胞肉瘤、肠癌以及多形性黄色星形细胞瘤中，均有客观有效、肿瘤缩小超过30%的若干案例。   参考文献： [1]Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):726-36. doi: 10.1056/NEJMoa1502309. [2]Cunanan KM, Iasonos A, Shen R, Begg CB, Gönen M. An efficient basket […]

  这几年，关于“抗癌神药”PD-1抗体的报道特别多，几乎都是好消息： 临床试验由于效果太好而被叫停，别做了，PD-1就是好； 一次获批十几种肿瘤适应症，美国FDA几十年来第一次这么干； PD-L1强阳性的肺癌患者，可一线使用PD-1抗体，比化疗好 好像，只要和PD-1有关系，任何临床试验都是成功的；只要患者用了PD-1，肿瘤就一定能治好一样。 其实，并不是。PD-1确实是肿瘤治疗史上的重大突变，给无数的肿瘤患者带来了希望，但它并不是神药，也会有不适合的肿瘤类型和失败的临床试验。 之前，我们总结过不适合用PD-1抗体的肿瘤类型：什么？这些肿瘤不能用PD-1抗体治疗 今天，我们就来盘点一下，这些年，PD-1抗体失败的临床试验。   PD-1抗体Keytruda 作为最早获批上市的PD-1抗体之一，Keytruda已经被FDA批准用于恶黑、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、膀胱癌等肿瘤，就是大家常说的K药。 在所有PD-1抗体中，Keytruda的光环最闪耀： 第一个获批肺癌一线治疗的免疫治疗药物，包括单药和联合化疗，其他PD-1/PD-L1药物的尝试貌似都失败了； 第一个根据分子标志物（MSI），一次获批十几种肿瘤的抗体药物； 治好美国前总统卡特的总统药。 但是，它也不是百战百胜，也有失败的临床。   Keytruda单药用于晚期头颈鳞癌的三期临床 2017年7月24号，默沙东公布了一个悲伤的消息：Keytruda针对晚期头颈鳞癌的三期临床试验——Keynote-040失败了，跟标准治疗相比，肿瘤患者使用Keytruda的总生存期没有达到预先设定的优势。 这个临床试验招募了495位晚期头颈癌患者，按照1：1的比例随机接受Keytruda治疗或者标准治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗），目的是看患者使用Keytruda是不是活的更长。经过长期跟踪随访，Keytruda的总生存期并没有达到之前预想的优势。 可能很多患者有点懵了： Keytruda不是已经获批了头颈鳞癌的适应症吗？为什么还要做临床试验呢？这个临床试验失败了，是不是说明Keytruda对头颈鳞癌效果不好啊？ 确实，2016年8月5号，基于一个代号为Keynote-012的临床试验数据，FDA加速批准了Keytruda用于晚期头颈鳞癌的二线治疗，有效率16%。注意，这是加速批准，并不是完全批准，意思就是说：根据一些早期的临床试验数据，FDA觉得Keytruda这个药物不错，可以先让你上市，给头颈癌患者先用上，后面你需要补充更多的临床数据，到时候再正式批准。 所以，这个失败的Keynote-040就是默沙东为了向FDA证明keytruda确实比化疗好的临床试验，结果很尴尬，没成功。据了解，到目前为止，FDA并没有撤销头颈鳞癌的适应症，或许Keytruda还有其它的临床数据还在补充，我们只能继续等待，所以并不能说明Keytruda对头颈癌效果不好。   Keytruda联合疗法用于骨髓瘤的三期临床 2017年6月1日，默沙东宣布：Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185停止招募新的患者，原因是：根据目前已经有的临床数据，Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了，使用联合疗法的患者死的更多，看不到任何Keytruda对患者的获益，所以干脆FDA叫停了。 对于FDA的这个决定，默沙东的高层表示：我们一直把入组患者的安全放在首位，非常感谢这些参与临床实验的研究人员和患者的付出；目前，Keytruda已经开展了针对30多种肿瘤的临床试验，我们希望给更多的患者带来康复的希望。 其实，骨髓瘤好像对PD-1/PD-L1抗体药物不敏感，失败了也好，不需要继续劳民伤财做尝试了。   PD-1抗体Opdivo Opdivo也是最早获得批准上市的PD-1抗体之一，大家都亲切的称之为O药，目前已经被批准用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈鳞癌和霍奇金淋巴瘤等肿瘤。 跟Keytruda一样，Opdivo也有失败的临床试验，还是人数众多的肺癌适应症。 2017年6月28号，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的三期临床试验Checkmate 026的临床数据：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好！ 临床设计：共招募了423名未经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，必须是PD-L1阳性（大于5%，检测试剂盒DAKO 28-8），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。 临床结果：使用Opdivo的患者的有效率是26%，中位无进展生存期（PFS）是4.2个月，中位生存期是14.4个月；使用化疗的患者分别为33%，5.9个月和13.2个月。所以，很明显，Opdivo并没有任何的优势！PFS的具体数据如下： 也就是说，在PD-L1大于5%的患者中，使用Opdivo不比化疗好。当然，这个临床试验失败有很多的原因（权威发布：PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌，失败了！）。   PD-L1抗体Tecentriq 作为全球第一个获批上市的PD-L1抗体，罗氏的Tecentriq已经被FDA批准用于膀胱癌的一线和二线治疗以及非小细胞肺癌的二线治疗，国内患者称之为T药，用的不是很多。 跟PD-1抗体一样，Tecentriq的一个重要的三期临床也失败了。 2017年5月10号，罗氏宣布：PD-L1抗体Tecentriq针对晚期膀胱癌的三期临床试验IMvigor211未能达到主要研究终点，跟化疗相比，患者使用Tecentriq并没有明显的改善生存期。 IMvigor211是一个大型的三期临床试验，一共招募了931位化疗失败的晚期膀胱癌患者，随机接受Tecentriq单药或者化疗药物，经过随访，研究人员发现患者使用Tecentriq并不能明显的改善患者的生存期，临床试验失败。不过，罗氏的高管依然依然信心满满，表示：虽然这个临床试验失败了，但我们相信Tecentriq对膀胱癌患者是有益的，还在积极和相关机构沟通数据。 IMvigor211这个三期临床试验对Tecentriq非常重要。基于IMvigor210的二期临床数据，FDA加速批准了Tecentriq上市；为了获得完全批准，罗氏需要在三期临床试验中证明Tecentriq确实可以延长患者的生存期，这也是IMvigor211临床实验的目的，结果，它却失败了。 到目前为止，我们还不知道IMvigor211的失败，会不会让FDA撤回Tecentriq的上市批准。   PD-L1抗体Imfinzi Imfinzi是阿斯利康最重磅的免疫治疗药物，也已经获得了FDA批准用于治疗晚期膀胱癌患者，有效率大概在17%。 就在上周，阿斯利康悲伤的宣布：我们的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了，跟化疗相比，患者使用我们的联合治疗方案，中位无进展生存期（PFS）没有达到预先设定的终点；不过我们并没有放弃，或许，联合用药组的患者的总生存期会延长，具体的数据得到2018年才知道，大家等等吧。 这个临床试验代号为MYSTIC，招募了675位EGFR或者ALK不突变的初诊非小细胞肺癌患者，PD-L1表达高于25%（SP263试剂盒），分别使用Imfinzi单药、Imfinzi联合Tremelimumab或者化疗，目的是评估新确诊的肺癌患者使用Imfinzi单药或者联合用药，是不是会比化疗在无进展生存期上有很大的优势，结果，并没有，具体的临床数据还没有公布。   咚咚点评 […]

  2017年7月27日，阿斯利康公司宣布其重磅抗癌新药AZD9291（奥希替尼）对比易瑞沙用于初治的EGFR突变的晚期肺癌三期临床试验，取得成功——三代靶向药相比于一代靶向药，疗效明显更优，生存期明显更长；相关数据，将会在今年9月召开的欧洲肿瘤学大会上正式公布。 三代药比一代药强，这不是几乎“板上钉钉”的事么，还要这么大张旗鼓地花十几亿美金折腾几百号病人，随访好几年，做这么一个“劳民伤财”的国际多中心临床试验？！ 其实，这里面还是有不少门道的。我们今天给大家科普一下：   1 EGFR基因突变大约占亚裔人群晚期肺腺癌的50%（在欧美人群，普遍没有这么高的比例，在这点上，亚洲人是占便宜的），而针对EGFR敏感突变，第一代靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美钠）用于初治的晚期肺癌的有效率大约在70%上下，无疾病进展生存时间大约在9-11个月——也就说，如果患者首先选择了第一代药，那么平均能管用小1年左右。 1年以后，大多数病人都耐药了：50%左右的病人有T790M突变，这部分病人可以换用第三代靶向药AZD9291，有效率大约又有70%左右，无疾病进展生存时间大约10个月左右——也就是说，有T790M突变的病人，用了第三代药，又管用了10个月。 那么，对于这部分病友，第一代药管用了9-11个月，第三代药又管用了10个月，加起来一共管用了20个月左右。 然后，那些对第一代药耐药以后，却没有发生T790M突变的病友，大多数时候只能选择化疗了，二线化疗的有效率30%左右，无疾病进展生存时间大约是6个月。对于这部分病友，第一代药管用了9-11个月，耐药以后换化疗，又管用了6个月，加起来一共管用了16个月左右。 第一代药耐药以后50%的人，会有T790M突变，50%左右的人，没有这个突变；有突变的病友，平均总的管用时间是20个月；没有突变的病友，平均总的管用时间是16个月——那么，平均起来，一线+二线治疗管用时间大约是18个月。   2 那么，如果病友选择一上来直接吃第三代药AZD9291呢，会是什么情况？由于目前三期临床试验的具体数据并没有公布，我们只能先回顾一下二期临床试验的数据（2016年欧洲肺癌大会上公布过）：入组了60位有EGFR突变的初治的晚期肺癌病人，一线使用AZD9291，一组是80mg每天，另一组是160mg每天。随访了16个月，有效率是77%，160mg每天那一组平均的无疾病进展时间是19.3个月，而80mg那组还没达到（意味着更长）。 如果上述数据在三期临床试验中得到证实，那么直接吃第三代靶向药，这一步就能保证管用20个月——很有可能超过了先吃第一代靶向药，耐药以后根据T790M突变的情况，再选择选择第三代药或者选择化疗。 如果真的这样，笔者会推荐经济条件许可的病友，直接吃第三代好药AZD9291，每天一片药，管用近2年，定期复查就好了，副作用也更小，唯一的缺点就是贵——不过现在AZD9291在中国推行赠药政策，买4赠8，差不多一年20万左右吧，部分家庭还是可以承受的。 当然，上述结果只是假设，一切静待今年9月的最终结果揭秘。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-osimertinib-extends-pfs-in-egfr-nsclc [2]Yoshida T, Kuroda H, Oya Y, Shimizu J, Horio Y, Sakao Y, Hida T, Yatabe Y. Clinical outcomes of platinum-based chemotherapy according to T790M mutation status in EGFR-positive non-small cell lung cancer patients after initial EGFR-TKI […]

  在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病（DILI）。 目前，我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起药物性肝损伤的药物超过1000种。在我国肝病中，药物性肝损伤的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），已经排在肝病的第四位。我国药物性肝病占住院黄疸患者2-5%，约占所谓急性肝炎住院患者的10%，在老年肝病中可达20%以上。因此，药物性肝损伤已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。   哪些临床常见药物能引起药物肝损伤？ 多种药物可以引起药物性肝损伤,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。 最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“保健品”及减肥药也经常引起药物性肝损伤，需引起大家高度注意。   药物为何会引起肝损伤？ 药物主要通过两种机制来造成肝损伤： 1：药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。 2：机体对药物的特异质反应，包括过敏性（免疫特异质）及代谢性（代谢特异质）。机体对药物的特异质反应所诱导的肝损伤，与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。 药物性肝损伤的机制主要与年龄、性别、遗传易感性、既往存在的肝病、肝脏肿瘤、放疗、伴随用药、免疫攻击、血液灌注等因素相关。   药物性肝损伤的临床表现 1：按病程长短分为： ①急性：急性药物性肝损伤发生率约90%以上，多发生于给药后5~90天，少数胆汁淤积型或混合型可出现延迟（＞1年）。 ②慢性： 慢性药物性肝损伤不足10%，多发生于停药后3个月。 药物性肝损伤的临床表现不一，从无症状的轻微肝脏生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡，部分重症患者可能起病急呈爆发性，一开始就有畏寒、发热、荨麻疹样等前驱症状，随后很快发生黄疸、出血形成腹水、感性脑病以致死亡。通常与损肝药物的种类及引起肝损伤的不同机理有关。急性药物性肝损伤尚可出现肝外表现，如发热、皮疹、溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等。   2：按肝细胞受损的类型分为： （缩写参考：ALT为谷丙转氨酶，ALP为碱性磷酸酶，AST为谷草转氨酶，ULN为正常值上限，GGT为谷氨酰转肽酶。） ①肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN或ALT/ALP≥5，临床以 ALT和AST显著升高为主要特征而ALP可正常或轻微升高，胆红素可有不同程度升高，临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、纳减、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状。 ②胆汁郁积型：临床以ALP、GGT、5｀－核苷酶升高为特征，转氨酶可轻度升高ALP≥2×ULN或ALT/ALP≤2。临床表现包括黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状，包括厌食、疲倦不适、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大等症状和体征，其中搔痒是胆汁淤积的较特异症状。 ③混合型：ALT/ALP＝2～5，临床兼具肝细胞损伤型和胆汁郁积型的特点。   怎样诊断药物性肝损伤？ 目前仍为排他性诊断，诊断标准可归纳为： ①用药与血清指标改变出现的时间是否存在时序关系。 ②既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。 ③排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤，询问饮酒、肝炎或其他肝病史。 ④再激发，如患者既往有相同用药史即两次用药后均出现类似的肝损伤表现。 符合以上标准前三项或前三项中的两项家第四项基本可诊断。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。   药物性肝损伤的基本治疗原则 ①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。 ②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。 ③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。 ④重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等药物性肝损伤发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少药物性肝损伤的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。   如何预防药物性肝损伤？ 药物性肝损伤重在预防。严格掌握药物适应证，遵照医嘱服用，不可滥用药。 尽量避免使用有肝损伤的药物。对原有药物过敏史及肝功能不全的患者，用药更要谨慎，尽量精简用药，避免同时使用多种药物，严格掌握药物剂量，并要高度重视中草药引起的肝损伤。以前发生过药物性肝损伤的患者，就诊时应告知医生，以便医生参考调整。必须使用有肝毒性的药物时，可从小剂量开始，短期或交替使用，必要时可同时服用保肝药，并密切监测肝功能情况。 另外，要注意避免促进或诱发药物性肝损伤的因素，如空腹服药或服药时饮酒等。 如有不适，应及时就医，一旦怀疑与所用药物有关，应立即停用一切可疑的药物，防止疾病进一步加重。

  随着肿瘤精准治疗不断进步，原先那些常见的、发生率高的基因突变，均已得到了相应的处理（研发出了新药，甚至靶向药都更新换代了好几轮），于是大家开始将目光聚焦于那些发生率不那么高的基因靶点，研究它们的作用机制、研发相应的靶向药、总结用药的规律。 这无疑是好消息，原本这些发生率太低的靶点，都无人关注，不幸携带这些靶点的病友只能继续忍受传统的放化疗；有更多的研究，就有更多的希望。 今天，咚咚肿瘤科给大家详细科普一下：HER2突变的肺腺癌。 HER2基因的扩增（免疫组化3个加号，或者FISH检测阳性），在肺癌中其实并不少见；但是HER2基因扩增的肺癌病人，使用靶向HER2的靶向药（赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、T-DM1、来那替尼、阿法替尼等）效果并不理想。因此，十几年来，医学界对于HER2基因在肺癌中的作用，一直存在疑虑，觉得这个靶向这个基因变异的靶向药意义不大。 但是，最近五六年，这种局部有所改观，现在大家渐渐回过神来——在肺癌里，HER2基因扩增或许意义不大；真正有意义的，或许是HER2基因20号外显子突变（20号外显子正好位于HER2基因重要的激酶结构域，地势险要、功能强大）——有研究显示，在肺癌中HER2基因的激活突变，96%都是20号外显子突变；20号外显子突变中，超过90%都是775位的4个氨基酸重复突变——HER2基因20号外显子YVMA突变。下次如果拿到基因检测的报告，发现是这个突变，恭喜你，你中彩票了，这个突变很可能是有靶向药可以用的“好突变”。 上周，《Cancer》杂志报道了一项大规模的基因筛查，纳入了1007位肺腺癌患者。其中920位患者做了基因检测，发现了24位患者携带HER2基因20号外显子YVMA突变，突变的阳性率是2.6%——100个病人里有两三个幸运儿。这部分病人，如果使用靶向HER2的靶向药，大约一半左右的病人是有效的，生存期可以明显延长。使用过靶向药的病人，平均生存期是2.1年，而未使用过靶向药的病人是1.4年，相差8个多月！ 上述论点也有之前的报告可以支持。2016年，《Annals of oncology》杂志报道过一组来自欧洲38家癌症中心的101名HER2基因激活突变的病例汇总。中位总生存时间是2年：93名患者一线使用的都是化疗药，有效率为43.5%；65名患者使用了靶向HER2的靶向药，其中大多数病人都是化疗失败以后再用的靶向药，但有效率依然有50.9%，其中赫赛汀、T-DM1效果最好。 参考文献： [1]Mazières J, Barlesi F, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):281-6 [2]Pillai RN, Behera M, Berry LD, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A […]

  咚咚肿瘤科发现不少肝癌的病友，在疾病的后期，喜欢用一个“生僻”的药：雷利度胺，单用；或与其他抗血管生成的药物联合使用——比如乐伐替尼（E7080）联合雷利度胺，江湖暗号——“7080+雷利”；或与PD-1抗体联合，“K药+雷利”。 比如，咚咚肿瘤科采访过的几位肝癌病友，在治疗的某个阶段，都用过这个”雷利度胺“： 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 肝癌患者使用PD-1抗癌全纪录，好的难以置信 抗癌传奇丨8个月，肝脏巨大肿块奇迹般消失！ 那么，这个雷利度胺到底是个什么鬼，这个药抗肝癌，到底疗效如何？今天，咚咚肿瘤科正经地科普一次。   雷利度胺：大名叫来那度胺   雷利度胺，其实更常用的中文翻译是来那度胺（Lenalidomide），目前被正式批准上市的是用于治疗众多血液系统肿瘤：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，目前在诸如B细胞淋巴瘤等其他血液系统肿瘤中，也有初步的疗效。 来那度胺是这个系列抗癌产品的第二代药了，其前身就是大名鼎鼎的沙利度胺（“反应停”）。这个原本设计出来用于治疗孕妇呕吐的药物，由于会导致胎儿畸形（海豹儿），成为人类制药史上的重大的悲剧；但几十年后，又因为意外发现可以用于治疗血液肿瘤，而又重新焕发生机。沙利度胺的故事，可以写成一本可歌可泣、荡气回肠的二十世纪药物研发小传记。 来那度胺，就是在沙利度胺的基础上，进一步优化而来的；有一定的抗血管生成和免疫调节作用。目前，国内有不少厂家正在研发国产的来那度胺，进口的原版的来那度胺尚未在中国内地上市。   雷利度胺抗肝癌：数据都在这里   目前雷利度胺（来那度胺）用于治疗肝癌的临床研究，已经公开发布数据的有两项，分别是一个I期临床试验和一个II期临床试验。 2016年6月，《oncologist》杂志发表了来那度胺联合多吉美治疗肝癌的一期临床试验结果：这是一个探索最佳剂量的临床试验，多吉美400mg 每天两次，而来那度胺从15mg每天一次开始，如果能耐受，就加量到20mg每天，如果还能耐受，就加量到25mg每天；如果不能耐受，就减量到10mg每天。 这项临床试验一共入组了5名晚期肝癌患者，前4名患者均接受的是15mg每天的剂量，副作用无法耐受（乏力、胆红素升高、肝酶升高）；第5名患者，接受了10mg每天的较低剂量，但是疾病进展了。最终所有病友都退出了这项临床研究，退组之前没有一例患者出现了肿瘤缩小——这真是一个悲伤的故事；看来联合用药，要格外地小心。 2015年2月，《Am J Clin Oncol》杂志发表过一项来那度胺单独用于晚期肝癌的二期临床试验的数据：入组的都是对多吉美治疗失败或者无法耐受多吉美副作用的晚期肝癌患者，接受来那度胺25mg每天，吃3周休息1周。 一共入组了40名符合条件的病友。根据肝功能分级：Child-Pugh A级的19人，B级的16人，C级的5人。17人有肝外转移灶。这个临床试验的结果还是不错的：15%的病友出现了疾病明显缓解（肿瘤缩小超过30%），要知道多吉美一线治疗晚期肝癌的有效率不足5%，即便是目前公认比较牛逼的更新一代的抗血管生成药物瑞戈非尼、乐伐替尼，其有效率也不过是10%-15%。两位病友截止到文章发表的时候已经存活36和32个月，中位生存时间为7.6个月。3级以上副作用主要是乏力（3名患者）和皮疹（4名患者）。 上面这位病友用药8个月以后，肿瘤大部分缓解，AFP从56900ng/ml降到了正常值6.2ng/ml。   参考文献： [1]Shahda S, Loehrer PJ, Clark RS, Spittler AJ, Althouse SK, Chiorean EG. Phase I Study of Lenalidomide and Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Oncologist. […]

一丝不苟整理清楚的化验单，精心绘制的肿瘤标志物波动图，条理清晰的叙述每一个治疗方案，甚至认真解释了每一个方案背后的依据和思考…… 初次与汪先生接触，这位侃侃而谈的肝癌康复者显得成竹在胸，事先准备好的几个问题竟大多没有发问：与汪先生聊天就像一位高明的医生谈及自己的专业，热情且理智。 聊天过程中，只有在谈及武警总院的黎功主任时，汪先生显得十分激动。 “很幸运，缘分让我遇到了黎功主任，才有了新的希望与光明！”  （黎功主任已入驻咚咚肿瘤科APP，可以为患者提供PD-1相关的咨询和入院治疗服务。有需要的患友可在其诊室与黎主任直接交流病情。） 很难想象这位正与我们畅谈抗癌故事的主角，几个月前经历了生死危机，历经苦难并蜕变重生。 今天，要和大家分享的是汪先生不平凡的抗癌故事。8个月，汪先生实现了一段传奇般的抗癌经历：从确诊巨大肝部肿瘤到将其基本消灭，其中艰辛不足道也。但更重要的是汪先生顽强的意志与达观的心态，正是这份奇迹的基石。 图：汪先生复查时与黎功主任合影   1 起病隐袭   2016年10月左右我感觉腹胀，吃东西消化不好（8月份我眼部小手术后，手术后相对以前活动少些。自认为此间活动少，所以消化较差），就吃点助消化药，无效。 11月份在当地中医院看中医，持续吃了两周多的中药，也无效。此期间，身体没有明显异常，但与同事、好友见面时都说我有些消瘦，自认可能是近期消化不好造成的，也没有特别在意。 吃中药没有明显效果，只好去医院检查：做CT，加强CT，12月份加强CT确诊肝部有巨型肿物。我爱好运动，平时喜欢爬山、游泳，发病前身体状况良好，不知道癌症为什么会找上我！没办法，既然不幸被癌症选上了，就只好坚强面对。   2 幸遇良医   然后去北京寻医救治，去过中科院肿瘤医院、301等医院，医生专家看片子后摇头，表示无法给予治疗，但我很幸运到了武警总院后，缘分让我遇到黎主任，从此才看到了新的希望与光明（哪怕仅有一丝希望）。 黎主任为我做了全面检查，精心研究确定治疗方案。2016年12月下旬开始服用来那度胺、乐伐替尼，注射PD-1抗体，从此我在黎主任的关心指导下，开始对我肝部巨型肿物抗争的治疗征程。   3 终创奇迹   期间克服药物反应，配合保肝治疗，调整用药剂量等历时7个多月的治疗。经化验、核磁等检查，近期经武警总院黎主任会诊，本人体内原发肝部巨型肿瘤已经基本消失，治疗的神奇效果出现在我身上，我喜极而泣，热泪盈眶。 半年多，我终于取得阶段性的胜利。 找对医生，采取合理、先进的治疗方案，坚定信心是战胜肿瘤的关键。 最后，我想说：取得这样好的治疗效果，要感谢武警总院黎主任，还有所有帮助关心我的朋友及病友们，衷心感谢并祝福大家健康快乐！也希望我的分享能对其他病友有帮助。 跌宕起伏的抗癌故事在汪先生口中云淡风轻，但在汪先生的叙述结束之后，才惊觉惊心动魄，稍有不慎便是生死之别。 病情危重恐难度生死劫 绝望之时遇良医现转机    2016年12月份汪先生确诊时，巨大的肝部病灶占位达65%，当时肿瘤病灶为2166立方厘米！ 图：2016年12月影像检查肝部病灶占位65% 在北京求医的过程中，汪先生屡次碰壁，几乎没有医生愿意收治，绝望的心情可想而知，几乎陷入绝境。后来，经朋友介绍找到武警总院的黎功主任，才迎来了汪先生病情治疗的第一个转机。 黎主任为汪先生做了全面检查，详细了解病情之后，经慎重考虑为其制定了PD-1联合肝癌靶向药乐伐替尼、来那度胺的治疗方案。这是一个抗癌力度相对较大的方案，目的在于快速稳定进展中的病情。 12月20日，汪先生开始使用乐伐替尼和来那度胺；22号开始PD-1的第一次输注。 为了快速抑制肿瘤，在治疗开始的一段时间里，汪先生服用的靶向药超出了正常剂量一倍。靶向药对肝脏损伤大，治疗初期肿瘤细胞的大量死亡也会对肝脏造成一定负担，因此在两周后，汪先生的肝功等指标出现较大幅度上升。情况最糟糕的时候，甲胎蛋白（AFP）达到了12000，转氨酶也一度飙升，谷丙转氨酶最高达到2000左右，谷草转氨酶则将近5000，情况非常危急。 祸不单行，在指标大幅上涨期间，汪先生还出现了腹水的问题。春节时汪先生的肚子因腹水涨得特别厉害，别人都在欢欢喜喜过大年，但此时他却在死亡线上苦苦挣扎。身体上的痛苦咬咬牙还能忍受，看不到希望的精神折磨才是无边的煎熬，几乎要撑不过去。黎功主任对此迅速调整了方案，安排了一系列保肝的治疗。 由于武警总院没有专门的保肝科室，黎主任建议汪先生去肝脏专科医院进行保肝治疗。但保肝期间，由于医院担心进一步服用抗肿瘤药物会造成更严重的后果，要求停用所有抗肿瘤药物，包括正在服用的靶向药与正在周期使用的PD-1抑制剂。 图：治疗过程中转氨酶的变化曲线   峰回路转岂料横生枝节 三药联合书写抗癌传奇   经过一段时间的保肝后，汪先生的转氨酶终于降下来了，肝功等各项指标都有明显好转，一切都在向好的方向发展，但对于接下来如何治疗，他却与为他进行保肝治疗的主治医生产生了严重分歧。 医患双方本应同仇敌忾，同心协力对抗癌魔，为什么二者会陷入对立局面？ 原来，在肝功能有所缓解后，汪先生向住院医生提出要恢复使用抗肿瘤药物的要求，但主治医生认为药物的毒副作用不清，断言继续吃会再次损伤肝功，一旦造成肝衰，后果将不堪设想。既然汪先生已经脱离了生命危险，就没有必要再冒那么大的风险继续用药了。 因此，医生坚决主张暂停现在的所谓“激进”治疗。 但汪先生不甘心，在治疗期间，他又进行了CT检查，与上个月的情况对比，肿瘤并没有进展，也就是说肿瘤被控制住了。在这场艰苦卓绝的抗癌斗争中，第一次出现如此振奋的消息，给了汪先生极大的信心。于是他决心保肝的同时，一定要继续完成对肝癌的治疗。 既然医生不给治了，那就只有自己想办法。凭着内心的一股劲，汪先生避开了保肝治疗的主治医生，再次带着检查结果请求黎主任为他会诊。 对于汪先生的请求，黎主任也存有顾虑：虽然肝功能有了一定恢复，但再次用药确有一定风险。经过慎重考虑，黎功主任决定继续用药。   虽然没有绝对的把握，促使黎功主任冒险继续用药的原因在于： […]

  肠道菌群的种类和数量，会影响PD-1抑制剂的疗效；滥用广谱抗生素，可能会降低PD-1抑制剂的疗效——这是两个，咚咚肿瘤科，多次提及，但从来没有详细解释的话题。 自从3个月前，我们发过一篇科普小文章：重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！ 一石激起千层浪，不少同行来电来函商榷；也有病友被“误导”，本来感染明确、必须使用的抗生素，都缩手缩脚，不太敢用了……这就不太好了，矫枉过正了。 所以我们特地写了这篇深入浅出的重磅科普文章，澄清这里面的来龙去脉。 肠道菌群与PD-1疗效：研究尚处萌芽状态 首次提出肠道菌群的构成、数量以及菌群种类等可能会影响PD-1抑制剂疗效的，是美国芝加哥大学资深免疫学专家Thomas F. Gajewski教授，这是一位全球知名的研究肿瘤免疫，尤其是肿瘤天然免疫的顶尖学者。 Thomas教授在2015年11月于《Science》杂志发表了一篇重磅研究论文，在小鼠的黑色素瘤模型中，如果小鼠肠道内缺乏双歧杆菌，那么该小鼠对PD-1抗体等免疫治疗是不敏感的；如果将双歧杆菌重新饲喂到小鼠体内，那么这些小鼠又恢复了对PD-1抗体的治疗敏感性。进一步研究表明，肠道菌群中包含适量双歧杆菌的小鼠，其肿瘤周围包含更多的免疫细胞浸润，这些免疫细胞释放更多的抗癌分子，比如干扰素、细胞因子等。 在下面的E图中，纵坐标代表肿瘤的体积，横坐标代表时间。蓝色的线条代表未经任何处理的小鼠，随着时间推移，肿瘤体积越来越大；红线和白色分别代表，单独给予小鼠双歧杆菌、PD-1抗体治疗，我们发现肿瘤的生长似乎得到了一定的控制，但是幅度不大；最底下的黑线，代表同时给予小鼠双歧杆菌和PD-1抗体，我们发现肿瘤的生长非常缓慢，相比于其他3根线，这一组合疗法的疗效最好。 图F和G，说明的是这个组合疗法能让肿瘤周围聚集更多的抗癌的CD8阳性的T细胞，同时这些免疫细胞会释放更多的抗癌的干扰素γ。 上述研究发表以后，就激起了全世界的热烈讨论乃至激烈的争论。争论的核心问题是：这是小鼠试验的数据，在病人身上是不是这样，鬼知道呢。 今年年初，由美国临床肿瘤学会与肿瘤免疫治疗学会联合举办的肿瘤免疫治疗研讨会上。Wargo教授展示了一组来自于病人的数据：他们采集了221名恶性黑色素瘤患者的口腔和粪便标本，然后通过高通量测序研究其中的微生物构成。这些病人均接受过PD-1抑制剂免疫治疗，他们将病人分成两大类：PD-1抗体有效的人群、PD-1抗体无效的人群。 结果显示：这两类人的肠道菌群有很大的差异；有效组肠道菌群的种类明显更多，同时有效组肠道菌群中梭菌目的细菌所占的比例更多，而无效组肠道菌群中拟杆菌目的细菌数量更多。 从上面的研究可以看出：肠道菌群与患者接受PD-1抗体治疗的疗效，似乎的确是有千丝万缕的联系，但是目前相关的研究还处于非常早期阶段，没有定论，没有结论，处于研究的萌芽状态——在这里，我们要郑重地告诫病友：不要去模仿上述小鼠试验的抗癌尝试，买一堆所谓的益生菌；这些忽悠人的保健品，没有证据显示真的能提高PD-1疗效。 抗生素与PD-1疗效：反对滥用，强烈支持“该用就用” 今年美国临床肿瘤学年会期间，展示的数据：80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。另外的4/5的患者，没有使用过。这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素，基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均无疾病进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！同时治疗的有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。 但是，上述数据有两个核心的要点：首先，这只是一个小规模的回顾性研究，并不一定100%准确；其次，该研究对比的是大规模使用广谱抗生素对PD-1抗体可能产生的不良影响，但是并没有提示合理使用的特异性的抗生素会对PD-1抗体不利。 咚咚建议 不要盲目地、无节制地滥用广谱抗生素；但是，当病人的确存在感染，合理的抗生素，还是要果断地使用，而且要足量足疗程。 参考文献： [1]Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9 [2]Botticelli A, Zizzari I, Mazzuca F, et al. Cross-talk between microbiota and […]

  大多数病友都知道，如果肿瘤扩散到了脑子里，疾病已经很晚期了，预期寿命可能不足1年了（当然也有例外，现在随着放疗技术和靶向药的进步，不少脑转移的病友生存期可以达到甚至远远突破1年的生死年关）。但是，大多数病友不知道还有一个比脑转移更可怕、更致命的转移形式：脑膜转移！ 人的脑袋除了有头发、头皮以及头盖骨以外，再往里就是包着脑子的三层脑膜了：硬脑膜、蛛网膜、软脑膜；蛛网膜和软脑膜之间有一个空腔（蛛网膜下腔），这里面流动着液体，也就是我们常说的脑脊液。软脑膜就是直接盖在脑组织外边的薄薄一层“保鲜膜”。 癌细胞就是无孔不入、无恶不作的大恶魔，除了转移到肝、肺、骨、脑、淋巴结等常见的部位，一小部分病友会出现脑膜转移——癌细胞直接长在了脑膜上，脱落后也可以进入脑脊液，流动到全身各处的脑膜和盖在脊髓外边的脊膜上。 脑膜转移患者的数据 2016年，韩国国家癌症中心的科学家总结了过去10年内、各项资料齐全的519名脑膜转移的病友资料。 结果发现：其中最常见的肿瘤是肺癌（334例）、其次是乳腺癌（96例）和肠道肿瘤（39例）；主要的治疗手段是化疗、放疗和靶向治疗，中位总生存时间仅为3个月；其中同时接受过全身治疗（化疗、靶向治疗等）+局部放疗的病友，似乎生存期略微更长一点。 既然脑膜转移的患者中，肺癌最多。那么再来说一说肺癌合并脑膜转移的情况。大约4%-5%左右的肺癌患者，最终将会出现脑膜转移；而有EGFR等驱动基因突变的肺癌，发生脑膜转移的概率更高，接近10%。 广东省人民医院吴一龙教授团队曾总结过160例非小细胞肺癌脑膜转移的规律：患者中位总生存时间为8.7个月，携带EGFR敏感突变的患者服用靶向药可以延长生存期（从3.3个月延长到10.0个月），而全脑放疗的效果不甚理想。 脑膜转移的诊断 脑膜转移这么可怕，如何早期发现呢？最重要的就是重视相关的症状：头疼、恶心、视力改变、脖子僵硬、面部麻木、吞咽困难、口齿不清等多种与颅内高压、脑神经损伤有关的症状一起出现的时候，要高度警惕。 确诊脑膜转移主要靠腰椎穿刺（从脑脊液中找到了癌细胞）和影像学（增强的MRI）。给大家看看一些典型的脑膜转移的片子： 脑膜转移的治疗 目前对脑膜转移，尚缺乏特别有效的治疗方式，主要包括：对症治疗、化疗、放疗、靶向治疗等。 对症治疗：主要是甘露醇脱水+地塞米松抗炎；如果上述治疗无法控制颅高压，患者治疗的愿望又非常强烈，也可以考虑做外科手术，做一个脑脊液分流的手术，能缓解症状。 化疗：能通过血脑屏障的化疗并不多（培美曲塞、替莫唑胺等）。此外，也有单位在尝试直接把化疗药打到脑脊液里（鞘内化疗）。 靶向治疗：携带EGFR突变的肺癌，即使有脑膜转移，对靶向药的反应还不错，特罗凯、AZD9291、AZD3759均可考虑。而且，相比于全身化疗，靶向治疗对于有基因突变的脑膜转移患者，疗效更显著，重点推荐。 放疗：由于癌细胞已经通过脑脊液播散，放疗需要做全脑放疗、全脊髓放疗，副作用大，疗效一般。 免疫治疗：PD-1抗体等免疫治疗新药，能透过血脑屏障。2017年2月，法国的Benjamin Besse教授报道了用PD-1抗体nivolumab（O药）成功治疗一例肺癌合并脑膜转移的病人。患者接受了2次O药治疗后症状缓解，疗效维持了7个月；此后，脑膜转移再次进展，患者又加上了一点化疗（卡铂+紫杉醇），疾病再度缓解，影像学评估达到PR（部分缓解），疗效一直维持。 期待未来研发越来越多的靶向药和免疫治疗新药。   参考文献： [1]Gion M, Remon J, Caramella C, et al. Symptomatic leptomeningeal metastasis improvement with nivolumab in advanced non-small cell lung cancer patient. Lung Cancer. 2017 Jun;108:72-74 [2]Hyun JW, Jeong IH, Joung A,et al. […]

作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抗体确实给国内外众多的肿瘤患者带来了希望，一度被称为“抗癌神药”。 但是，这并不意味着PD-1/PD-L1抗体的每一个临床实验都能成功。 这不，全球最著名的制药公司-阿斯利康悲伤的宣布: 我们的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能失败了，跟化疗相比，患者使用我们的联合治疗方案，中位无进展生存期（PFS）没有达到预先设定的终点；不过我们并没有放弃，或许，联合用药组的患者的总生存期会延长，具体的数据得到2018年才知道。 这次失败，对他们的打击不小，股票一不小心跌了15%，损失了好多钱！ 这个临床试验代号为-MYSTIC，招募了675位EGFR或者ALK不突变的初诊非小细胞肺癌患者，PD-L1表达高于25%（SP263试剂盒），分别使用Imfinzi单药、Imfinzi联合Tremelimumab或者化疗，目的是评估新确诊的肺癌患者使用Imfinzi单药或者联合用药，是不是会比化疗在无进展生存期上有很大的优势。 结果，并没有…… 具体的临床数据还没有公布。 Imfinzi是阿斯利康最重磅的免疫治疗药物，也已经获得了FDA批准用于治疗晚期膀胱癌患者，有效率大概在17%，效果还是不错的。具体临床数据如下： 目前，Imfinzi有多个肺癌一线和二线的临床试验在全球进行，貌似国内正在进行Imfinzi+Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验，不知道会不会由于这个临床结果暂停该临床试验，毕竟临床数据不好。 另外，据了解，阿斯利康还有PD-1抗体联合PD-L1抗体的临床试验，有意思： 更重要的是，这次临床试验失败也是给广大的肿瘤患者提个醒： 【虽号称抗癌神药，PD-1抗体并不是万能的，PD-1抗体的临床试验也有失败的风险】 参考资料： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-reports-initial-results-from-the-ongoing-mystic-trial-in-stage-iv-lung-cancer-27072017.html 

  PD-1抗体等免疫治疗，在控制肿瘤的同时，可能会激活全身各处“不必要”的免疫反应，导致部分病友出现一些在化疗、靶向药时代从来没有遇到过的免疫性炎症介导的副作用：甲状腺功能异常（甲减或甲亢）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎甚至致死性的免疫性心肌炎。 今天我们要介绍一个非常特殊的案例，本周刚发表在《Annals of oncology》杂志上。 这是一名61岁的男性，确诊为晚期低分化腺癌，大叔每天1包烟，抽了40年，常见的基因均无突变。因此，主管医生先给予了含铂的双药化疗；化疗进展以后，就给予了PD-1抗体O药治疗。 O药第一针输完，病人就出现了非感染性的发热、皮疹以及甲状腺功能异常（先是甲亢、后来又变成了甲减），用了第五针后，病人的肿瘤就完全消失了；疗效评价为：CR（complete response，完全缓解）。 用药前和用药5次以后的PET-CT对比图：原来肺门部的大肿瘤以及髋关节里的骨转移，都神奇般的消失了。 大叔一家肯定是欣喜若狂，同时决定再接再厉，再打几次PD-1抗体巩固一下。打完11针O药以后，病人突发胸痛，被拉近医院急诊抢救室，诊断为：急性冠脉综合征（ACS，也就是俗话说的心肌梗死中的一种类型）。做了冠脉造影以后发现，冠状动脉的一个主要分支被血栓完全堵死了——于是，急诊手术，给大叔放了心脏支架。 支架手术做的很成功，大叔休息一个多月，就慢慢恢复了。然后，一波未平，一波又起；没过几天舒坦日子，大叔又觉得呼吸困难、胸闷，去医院一查——免疫性肺炎，胸部CT是典型的磨玻璃样变。 上面三幅胸部CT分别是大叔在心梗发作的当天，在医院顺带拍的；中间这幅，就是支架手术后1月，大叔觉得呼吸困难，去医院拍的，双肺多发的散在的磨玻璃样变（红色圈出来的地方），高度提示是PD-1抗体导致的免疫性肺炎；最右边一幅图，是大叔接受了2周激素治疗以后的胸部CT，原来的肺部磨玻璃样变，大部分都消退了（黄色圈出来的地方还有一些残留）。大叔继续进行了一段时间的激素治疗，然后总算都消停了。截止到文章发表的时候，大叔依然健康地保持这“无瘤状态”。 这是一个非常特殊的极端案例：PD-1导致的免疫性炎症非常突出，免疫性肺炎、甲状腺功能异常、皮疹以及高度可疑的免疫性炎症导致的冠状动脉内皮损伤-斑块破裂-血栓形成，在一个病人身上都发生了，这个大叔也真是多灾多难。但是，另一方面，PD-1抗体控制肿瘤的疗效又非常好，肿瘤完全消失，而且疗效长期维持。 或许，有得必有失；而上帝总是公平的。   参考文献： [1]Tomita Y, Sueta D, Kakiuchi Y, et al. Acute Coronary Syndrome as a Possible Immune-Related Adverse Event in a Lung Cancer Patient Achieving a Complete Response to Anti-PD-1 Immune Checkpoint Antibody. Ann Oncol. 2017 Jun 23. doi: 10.1093/annonc/mdx326 [2]Johnson […]

  质子治疗、质子放疗、质子刀，大约说的都是同一种东西，英文名就是：Proton therapy。顾名思义，就是利用质子来做放疗，好处就是精准度更高，而且将能量更多地集中于肿瘤病灶上，正常组织所受的辐射和损伤更小，因此理论上讲副作用会更小；而普通的放疗，是光子或者电子放疗。 截止目前，全国公立医院里正式建成、对外开放的质子放疗，只有1家，那就是上海市质子重离子医院（依托于复旦大学附属肿瘤医院），治疗费用接近30万；目前主要接收一些部位特殊或者病理类型特殊的早中期患者，如下7类病人是不接收的： ①晚期肿瘤患者（多发转移，肿瘤终末期患者等）②血液系统肿瘤（白血病，多发性脊髓瘤等）③同一部位肿瘤已接受过2次及以上放射治疗的患者 ④空腔脏器肿瘤患者（食管癌，胃癌，结直肠癌等） ⑤已进行放射性粒子植入治疗的患者 ⑥无法较长时间保持俯卧或仰卧等体位的患者 ⑦病理未确诊患者 但是，质子放疗相比于传统的光子放疗，到底疗效和副作用上有多大的优势，目前尚缺乏大型的、头对头的、随机对照的临床试验数据。 上周《JAMA oncology》公布了质子放疗用于不能手术切除的III期肺癌的治疗结果数据：入组了64名患者（22名女性患者），中位年龄为70岁，IIIA期有30位，IIIB期有34位，给予质子放疗联合卡铂+紫杉醇同步化疗。 中位随访了27.3个月，17位患者依然健在，对依然健在的患者随访了平均79.6个月（八年抗战呀）。结果提示：中位总生存时间为26.5个月，5年无疾病进展生存时间为22%，5年生存率为29%。 副作用方面：3级放射性食管炎的发生率为8%，1例患者出现了2级的急性放射性肺炎。远期的副作用包括：1例患者出现了食管狭窄、1例患者出现了4级的放射性食管炎；12%患者出现了3级放射性肺炎；2例患者出现2级的支气管狭窄，1例患者出现了4级的支气管瘘。没有患者因为同步放化疗的副作用而死亡。 上述的治疗效果，到底是好是坏，没有对比，就没有发言权。但是，目前缺乏直接头对头、随机对照的临床试验。我们只能退而求之次，找一些高质量的、利用传统放疗的临床试验数据，做横向的比较。 2017年1月，《Annals of oncology》恰好发表过传统的光子放疗联合同步化疗治疗不可手术的III期肺癌的大型三期临床试验的数据，我们可以勉强拿过来对比一下。 治疗了191例患者，95例患者接受光子放疗联合顺铂+依托泊苷（EP）化疗，96例患者接受光子放疗联合卡铂+紫杉醇（PC）化疗。平均随访了73个月，中位总生存时间为23.3个月（EP）、20.7个月（PC）；5年生存率为28%（EP）、19.7%（PC）。 副作用方面：2级放射性肺炎发生率是18.9%（EP）、33.3%（PC）；3级放射性食管癌发生率为20.0%（EP）、6.3%（PC）。9例患者（4.7%）死于放射性肺炎。 从上面的数据横向比较，质子放疗的疗效和患者的生存期似乎比传统放疗好一点点，但是优势并不明显；质子放疗的副作用比传统放疗轻微一些，尤其是致死性的放射相关副作用明显降低（没有患者死于质子放疗，但有近5%的患者死于传统放疗导致的放射性肺炎）。 质子放疗30万大洋，普通放疗大约5万左右；疗效和副作用如上所述，你觉得这钱花的值么？   参考文献： [1]Chang JY, Verma V, Li M, et al. Proton Beam Radiotherapy and Concurrent Chemotherapy for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: Final Results of a Phase 2 Study. JAMA Oncol. 2017 […]

不是已经都获批了，怎么又失败了？

导读INTRO 美国临床肿瘤学会（ASCO）近期更新指南：对于早期乳腺癌患者，一项新的基因检测可以判断是否需要进行辅助化疗，近半患者免受化疗痛苦！ 对于肿瘤患者来说，能否早期进行根治手术，很大程度上左右了病情的治疗效果。 如果在早期就发现，对患者来说也算是不幸中的万幸。肿瘤没有发生转移，直接通过手术切除，简单粗暴，立竿见影，彻底根治。 但很多时候手术并不意味着高枕无忧。“狡兔三窟”的癌细胞有时候并不会安静的待在原地，而是隐匿的留下“星星之火”，残存在血液中或者其它位置。在适当时机，可能会卷土重来，导致病情的复发。 所以，尽管在临床中被定义为早期，在根治性切除手术后，医生会根据情况，给一些有高复发风险的患者进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，目的就是要赶尽杀绝，永绝后患。这种手术之后给予的治疗手段，我们称之为辅助治疗。 传统上，对于早期患者，医生会根据一些指标来判断是否进行辅助化疗，比如肿瘤大小、淋巴结转移情况和患者的身体状态等。以乳腺癌为例，一般肿瘤大于50px，有1-3个淋巴结转移的患者属于高危对象，在患者身体状态允许的情况下，应该积极进行辅助化疗。 基因测序技术革新传统： 部分患者无需化疗 最近，美国临床肿瘤学协会（ASCO）对乳腺癌的治疗指南进行了更新：手术之后有高复发风险的乳腺癌患者，可以进行一个名为MammaPrint的基因检测，来帮助患者和医生判断是否需要进行辅助化疗。 MammaPrint基因检测（以下简称MP基因检测）是一种针对乳腺癌患者的基因产品，由Agendia公司开发，可以同时检测新鲜肿瘤组织和石蜡包埋组织，一共70个基因。 ASCO更改乳腺癌治疗指南，是基于一个大型的三期临床试验数据，于2016年发表在最权威的《新英格兰医学杂志》[1]。 临床设计：这个临床试验招募了6693位手术切除的早期乳腺癌患者，都进行了MP基因检测。对于传统经验和MP基因检测都提示低复发风险的患者，不进行辅助化疗；都提示高复发风险的患者，都进行辅助化疗。但是，其中有1550位患者：传统的经验提示高复发风险，需要进行化疗防止复发；而MP基因检测提示低复发风险，可以不进行化疗。研究人员把这1550位患者随机进行了辅助化疗和非辅助化疗。 临床结果：经过5年的随访，这1550位患者中：没有进行辅助化疗的患者，94.7%没有发生远端转移；进行辅助化疗的患者，95.9%的患者没有发生转移。具体临床数据如下： 也就是说，这1550位按照传统经验需要进行化疗的患者，实际上，即使不做化疗，五年不发生远端转移的概率也只降低了1.2%。 正是基于这个临床数据，ASCO决定更改乳腺癌治疗指南，建议早期乳腺癌患者进行MP基因检测，来辅助判断是否需要化疗。 据统计，在所有3356例高临床风险患者中，采用MP基因检测指导化疗，将减少46.2%（n=1550）的化疗使用率。让部分患者少受化疗之苦，保证更好的生活治疗，这或许是这个检测的意义。 但是，MP基因检测也不是万能的，并不是说检测提示低复发风险，患者就一定100%不会复发。不过，这个临床数据确实说明：在很大程度上，MP基因检测可以减少不必要的化疗，让患者少受苦少花钱。 随着MP基因检测的推进，更多的癌症基因检测正在积极进展中，未来会有更多癌症、更丰富临床意义的检测惠及更多的患者。 那么问题来了，假设您是乳腺癌患者或者家属（未来可能有更多癌症的基因检测完善，我们假设您正面对这个选择），刚刚进行了手术，是否愿意进行类似MP基因检测这样的检测来判断进行辅助化疗呢（假设检测价格为2000-3000元）？ 投票入口   参考文献： Cardoso,  F., et al., 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in  Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(8): p. 717-29.

  今天凌晨，研发和生产PD-1抗体O药的BMS公司宣布了一个重磅消息：他们打算调整O药的使用剂量和间隔，统一改成480mg，4周一次。目前，FDA已经接受了他们的申请，预计会在2018年3月5号之前最终决定，是不是批准通过。 目前，O药的使用方法是3mg/kg，2周1次；或者固定剂量，240mg，2周1次；在不同的肿瘤中，略有区别： 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期恶性黑色素瘤。 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期非小细胞肺癌。 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期肾癌。 240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。 3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于霍奇金淋巴瘤。 3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期头颈部肿瘤。 现在，BMS公司希望更改成：固定剂量，480mg，4周1次，用于上述已经批准的肿瘤——这相当于每个人，都按照80公斤计算，同时把两次的剂量1次打完。 BMS公司的解释是：这样做，病人1个月才需要去医院1趟，少挨不少针（静脉输液毕竟是需要扎针的），而且计算更方便，直接是固定剂量，不用算了！ 美国人民懒到家了吧！ 这个理由，确实有些奇葩。去年O药就调整过剂量：肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌中原本是3mg/kg，2周一次，去年调整为固定剂量240mg/kg，2周一次；当时咚咚肿瘤科就发表过调侃性的科普文章：PD-1为啥改剂量：美国人数学不好！ 这么颠来倒去的调整，到底有没有科学依据。这个问题，让我们回到O药最早的临床试验上。 2006年10月到2009年6月（是的，最早的PD-1抗体用于癌症病人，可以追溯到2006年，一晃已经11年过去了；最初入组的病人，截止到目前，依然有人健康地活着的，他们是PD-1免疫治疗的代言人和精神图腾），那时候还不叫nivolumab，更不叫O药的MDX-1106（当时这个药甚至都压根不属于BMS公司，是一家名不见经传的小公司——Medarex公司，在负责这个药品的研发工作），开始了一个I期临床试验。 这项临床试验的结果发表在2010年7月的JCO杂志上，负责的专家是约翰霍普金斯大学医学院的Suzanne L. Topalian教授（记住这位被称为“PD-1之母”的伟大教授），当时入组了39名患者，包括5个癌种：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、去势治疗抵抗的前列腺癌、结直肠癌，O药的剂量分为4个梯度：0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg。试验的结果如下： 1名结直肠癌的患者完全缓解、1肾癌和1名恶性黑色素瘤的患者部分缓解，1恶性黑色素瘤和1名非小细胞肺癌的患者肿瘤缩小超过20%但尚未达到30%。9位检测了PD-L1表达的患者中，PD-L1阳性的患者有效率更高——这就是PD-1抗体亮相抗癌舞台，最初的样子。 当时，也研究了不同剂量的问题。首先，安全性方面，一共用到10mg/kg，似乎都是安全的。有效性方面，由于入组的病人太少，无法评估（后来更大规模的研究提示，剂量越高，有效率自然会越高一点）。而药物的代谢曲线如下图： 从上图可以发现，药物浓度方面，0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，而后三者，稳态浓度是非常相似的，大约都在250μg/ml。 此外，PD-1抗体毕竟是要和细胞表面的PD-1结合的，因此上图的黄色其实代表的是细胞表面的PD-1分子被PD-1抗体所结合的比例，这个比例是随着剂量上升而明显上升的：0.3mg/kg组，结合的比例低于5%，而10mg/kg组，最高的结合率可以高达70%左右。而且如果选择定期该药的话，10mg/kg组，这个结合率可以一直保持在50%以上，如下图： 综上所述，O药更改剂量和方案，应该还是有一定科学依据的，只是其初衷或许只是为了更多地出售自己的产品——480mg固定剂量，4周打1次，病友觉得呢？！   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-accepts-sblas-for-4week-nivolumab-dosing-schedule [2]Julie R. Brahmer, Charles G. Drake, Ira Wollner, et al.Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1(MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, ClinicalActivity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates.J ClinOncol 28:3167-3175.