免疫检查点抑制剂，免疫相关不良反应，糖尿病，糖尿病酮症

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤治疗领域可谓是炙手可热，在国内、外各项肿瘤会议中大放异彩。值得注意的是，ICIs为肿瘤患者带来显著生存获益的同时，也可能对患者本身的免疫平衡造成损害，从而引发患者产生免疫相关不良反应。其中，若ICIs对患者胰岛功能造成损伤，则极易引发患者出现不可逆的糖尿病（DM），甚者可出现糖尿病酮症（DK）或糖尿病酮症酸中毒（DKA）。 虽然DM是ICIs治疗中较少见的免疫相关不良反应（irAEs），发生率仅0.2%~1.0%左右，但随着ICIs在临床应用日益广泛，少见不良反应的发生率也是逐渐增多。前段时间，天津医科大学总医院便有两例患者因接受ICIs导致引发DM。面对这种罕见的不良反应，临床医生要如何为患者进行下一步治疗？临床上有什么办法可以预测并降低患者在接受ICIs治疗时引发DM的风险？医学界肿瘤频道特别邀请天津医科大学总医院肿瘤内科主任钟殿胜教授，对患者的诊疗经过、临床决策进行分享。 ICIs引发DM的机制与表现如何？ 众所周知，PD-L1除表达于肿瘤细胞外，人体内其它正常组织细胞也会存在PD-L1表达，这其中便包括胰岛细胞。一般情况下，正常组织细胞可通过表达PD-L1提示机体免疫系统避免误伤“友军”，ICIs本意是通过阻断肿瘤细胞的PD-L1表达，以达到歼灭机体内伪装成“友军”的目的，这也使得PD-(L)1抑制剂会危害患者自身免疫系统，进而致使患者出现不可逆转的胰岛β细胞损伤产生自身免疫性糖尿病（CIADM）。 有研究显示，ICIs相关DM主要见于PD-1抑制剂的治疗，少数接受PD-L1抑制剂治疗的患者会引发DM，对于接受CTLA-4抑制剂治疗引发DM的患者仅见于个别的病例报道[1]。对此钟教授表示：“虽然引发DM的几率不同，但不论是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂亦或是CTLA-4抑制剂均可引发患者出现DM。过去DM被认为是一种比较罕见的irAE，但随着国内免疫治疗药物不断获批新适应证，临床免疫治疗药物的使用率越来越高，因接受ICIs治疗而引发DM的患者数量也在不断攀升。” 除此之外，钟教授强调：“ICIs引发患者出现的DM，以Ⅰ型糖尿病（T1DM）为主，此类患者由于胰岛素绝对匮乏而引发相关疾病，患者临床往往会出现较为凶险的临床症状，甚至可出现DK或DKA。”有数据显示，因接受ICIs治疗而引发T1DM的患者中，近四成患者为爆发型T1DM（FT1DM），患者临床表现为短时间内胰岛细胞被彻底破坏且很难恢复，表明ICIs所致DM往往具有临床表现更加凶险且不可逆的特点。 日本学者研究发现，ICIs相关性糖尿病患者的胰腺组织中，剩下的胰岛β细胞很少或几乎无法表达免疫耐受蛋白PD-L1。相关动物实验显示，PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用对于调节CD4+与CD8+T细胞至关重要，PD-L1过表达的血小板可生成和抑制活化CD8+T细胞以保护胰岛β细胞，若阻断PD-1免疫通路可引起小鼠出现糖尿病。相关学者在非肥胖糖尿病小鼠模型中进一步观察到，PD-1抑制剂能在成年小鼠中迅速诱导T1DM[2-5]。 图1 PD-L1过表达血小板保护β细胞的示意图 此两例患者分在接受度伐利尤单抗与帕博利珠单抗的治疗后出现血糖迅速升高的情况，其中“患者二”更是在接受帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗方案两个周期的治疗后，出现了严重的不良反应。彼时患者临床表现出呕吐、夜间出现呼吸困难、意识不清并逐渐昏迷的不良反应。急诊化验显示，尿酮体4+、血气pH值6.98、血糖29.8 mmol/L、C肽<0.01 ng/mL、人类白细胞抗原（HLA）-DR4阳性，情况相当险峻。 医生要重视患者血糖以及糖化血红蛋白水平！ 那么问题来了，临床上要如何降低此类irAE的发生风险呢？ 首先，要做好对高危人群的识别工作。遗传易感性和胰岛自身抗体（iAb）能够较准确地预测 T1DM 高危人群。有研究发现，ICIs诱导的T1DM可能与易感基因相关，在发生免疫相关糖尿病的患者中，有约76%的患者存在HLA-DR4阳性[1]，因此在患者接受免疫治疗前，为患者进行相关基因和抗体检测可降低ICIs引发患者出现T1DM的风险。 除此之外，美国糖尿病协会（ADA）、青少年糖尿病研究基金会和美国内分泌学会曾发表一份联合声明，描述了不同阶段T1DM胰岛自身抗体测量的重要作用。目前，常用的胰岛自身抗体有五种：谷氨酸脱羧酶自身抗体 (GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA)、锌转运体8抗体（ZaT8A）。 不过临床中是否需要对每位患者进行如此繁冗复杂的治疗前基线检测尚有争议，钟教授强调道：“虽然ICIs引发患者出现糖尿病的发生率有所提升，但仍属于少见的irAE。若患者没有任何临床症状或相关循证证据支持的情况下，为患者进行相关检测，就会有过度检测的嫌疑。众所周知，ICIs可引发多器官、系统的irAE，临床工作者不能也不应该让每一位患者进行‘无微不至’的检测。” 因此，临床工作者需对患者血糖以及糖化血红蛋白水平给予基线检测，并在患者接受抗肿瘤治疗期间进行定期监测。《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》[6]中，建议患者每个治疗周期开始前(2-3周)进行血糖监测，治疗结束后每隔3-6周进行血糖检测。 图2 免疫检查点抑制剂相关糖尿病的管理及随访流程 “考虑到临床检测的可及性，血糖以及糖化血红蛋白水平监测是性价比较高的检测方式。同时内分泌科医生表示，患者糖化血红蛋白可反其映近2-3个月的血糖平均水平以及血糖代谢的总体情况，是评估糖尿病病情控制的重要观察指标之一。若患者接受治疗前基线糖化血红蛋白水平较高，则临床医生需在患者在接受药物治疗给予足够重视。”钟教授补充道。 靶向、化疗药物也能引起患者血糖升高！ 手术治疗、放射治疗以及药物治疗称为肿瘤治疗的三驾马车。而在药物治疗中，临床最常用的药物种类有：化疗药物、靶向药物和免疫药物。有研究表明，除ICIs外，部分靶向药物以及化疗药物同样可以引起患者出现糖尿病，其发生机制、亦与ICIs诱导的DM有所不同。 随着小分子靶向药物的临床广泛使用，越来越多的研究者发现，此类药物也会导致患者血糖波动。mTOR、IR/IGFR、EGFR以及PI3K/AKT等多种常见抗肿瘤靶点的药物均可导致患者出现血糖升高的情况，且其各自机制复杂多变、各不相同[7]。目前，关于靶向抗肿瘤药物致高血糖不良反应具体机制的研究仍然处于起步阶段，相关治疗不良反应临床应对方案仍需进一步探索。 同样的，化疗相关药物亦可引起患者出现血糖升高的情况。无论是紫杉类、铂类或长春碱类等化疗药物，还是糖皮质激素、噻嗪类利尿剂以及奥曲肽等化疗辅助药物均可引起患者出现糖尿病，甚至导致酮症酸中毒[8]。所幸的是，化疗引起的血糖升高多数是可逆的，且不同瘤种患者，血糖水平控制难度亦有不同，血糖控制理想的肿瘤有乳腺癌、肺癌、结直肠癌等，原发性肝癌和胰腺癌等患者则相对难于控制。 钟教授指出：“虽然靶向治疗对多种肿瘤疾病有较好疗效，但无论是单靶点亦或是机制更为复杂的多靶点靶向药物，均存在‘脱靶’进而影响患者葡萄糖代谢通路中的信号传导的风险，进而引发患者血糖升高或糖尿病等不良反应。而对于化疗药物引发患者而言，其临床表现多为‘一过性’的血糖紊乱。患者停药或更换治疗方案后，血糖可恢复正常，因此临床对化疗引发糖尿病的机制并未有很多相关研究报道，未来需进一步研究。” 总结 ICIs引发的DM相对少见，但绝大多数为T1DM，病情凶险、早期不易识别且多数情况下是不可逆的。相关临床工作者应给予高度重视，患者治疗期间需密切监测患者症状及血糖、糖化血红蛋白水平。不仅如此，在给予患者化疗或靶向治疗时，对于患者相关临床表现，同样要高度关注。   参考文献： [1] Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, Clark PL, Kluger H, Weiss SA, Gettinger S, Sznol M, Young A, Rushakoff R, Lee J, […]