免疫检查点抑制剂 pd1

以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）开创了肿瘤免疫治疗的新时代，并由此改变了多种肿瘤的治疗格局，免疫单药疗效和受众的局限性都决定了多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？ 1.免疫+化疗 近年来，随着免疫治疗的发展，免疫治疗已经成为非驱动基因阳性NSCLC一线方案。免疫疗法单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%-30%。免疫联合方案一直是临床探索的重点。 目前国内NSCLC领域免疫单药一线获得适应症的只有K药，治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC。免疫效果受PDL1表达影响，对于免疫单药,PDL1高表达（>50%）患者的效果最佳，这部分人群基本上可以实现“chemo-free”，即无化疗。 而且数据显示，相对于免疫单药，一线化免联合谁能改善NSCLC患者ORR，但OS获益有限，且不良反应增加。 而对于PDL1阳性（1%-5%），或者PDL1阴性（<1%）的患者，通常采用化免联合。 2.免疫+放疗 免疫治疗已经贯穿非小细胞肺癌（NSCLC）全过程。同样贯穿NSCLC治疗全程的还有放疗（RT）。 在免疫轴上，放疗联合免疫（iRT）扩大了免疫疗效窗口。不同阶段均有相关的临床研究。我们静候佳音。放疗与免疫的发展历史具有显著的相似性。 目前，免疫治疗面临的瓶颈是单药治疗ORR仅为20%-30%；放射治疗的瓶颈是远隔效应仅为10%，irt有效率为40%-50%。优化放疗（剂量、分割、病灶数、顺序）？优化免疫治疗（药物选择、免疫联合、顺序）？还是优化iRT(联合时机、组合方式、预测指标)是放疗联合免疫面临的挑战。放疗可促使免疫抗原和相关趋化因子释放并导致PD-L1表达升高。同时，放疗产生原位疫苗效应与重塑肿瘤微环境提高疗效的作用。但是，单纯放疗可以激活免疫但不能解除免疫抑制。而放疗、免疫联合却达到了1+1≥2的效果。 RT+IO改变了III期NSCLC的治疗模式和治疗结局。 从20世纪80年代至今，III期NSCLC患者的中位生存期（mOS）从9.8个月上升到40个月。 2020年NCCN指南对III期不可切除NSCLC患者，同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗推荐为I类证据。度伐利尤单抗在我国也获得了同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的适应症。 2020JTO上一项研究也表明，对于III期不可切除NSCLC患者，同步放化疗后免疫巩固治疗整体获益明显，PD-L1(-)OS不获益。 iRT也为IV期NSCLC患者的带来更好的生存获益，从20世纪80年代至今，mOS从3个月上升到40个月以上。 立体定向放疗（SBRT）、EGFR-TKI联合SBRT、帕博利珠单抗联合放疗在临床上取得重要进展，根据大量的临床时间结果，全身治疗+局部巩固已经成为寡转移的标准治疗。 2019年WCLC大会上公布研究数据首次证实了iRT可延长mNSCLC生存。相较于帕博利珠单抗，帕博利珠单抗+放疗组无进展生存期（PFS）和OS均显著提升。 3.免疫+抗血管 肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。2004年，首个抗血管生成药物安维汀（贝伐珠单抗）获得FDA批准上市，正式拉开了肿瘤抗血管治疗的大幕，安罗替尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗等药物也相继获批上市。抗血管联合PD-1/L1联合治疗也是探索的方向。 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。 IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后） 随机分为三组： A组(ACP)： PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗； B组（ABCP）： ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗； C组（BCP）： 卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80），肝转移患者两个方案的mOS为13.2 vs. 9.1个月（HR=0.67）。总结来讲，无论何种疾病负荷亚组，ABCP组较BCP组均改善了OS、PFS及ORR；较高疾病负荷亚组的患者中，ABCP方案的获益更明显。 免疫联合抗血管也诞生了很多疗效强悍的CP,比如T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀），“可乐”组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼），国产的双艾（艾瑞卡+艾坦）、双达（达伯舒+达攸同）。 4.免疫+免疫 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。 （3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。 （4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。 （5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 （6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR […]