免疫治疗 毒副反应

相对于化疗，免疫治疗具有的一个巨大优势就是一旦免疫治疗起效，疗效维持的时间远远长于化疗，甚至可以超过5年。但需要注意的是，免疫治疗也存在各种毒副作用，甚至死亡风险。因此，免疫治疗也是不能滥用。如果是没有适应症的胡用，不仅无效，而且患者还会承受原本不应该出现的毒副反应和死亡风险。 目前，很多类型的肿瘤在晚期转移的情况下可以使用免疫治疗，而早中期可手术的情况下，大多数不能使用免疫治疗。只有符合一定条件的非小细胞肺癌、肾癌和三阴性乳腺癌等患者，可以在围手术期使用免疫治疗（术前治疗和术后治疗都算是围手术期治疗），并有证据证实可以获益。 本文中，免疫治疗的死亡风险指的是患者使用免疫治疗药物后出现的免疫相关毒副作用导致患者的死亡概率，免疫治疗药物包括：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂，不包括双抗等其它药物。 01 免疫治疗是怎么引起毒副反应的？ 简单的说，就是免疫治疗药物虽然让免疫细胞重新获得杀伤肿瘤细胞的能力，与此同时，免疫细胞杀伤正常细胞的能力也增强了，意味着免疫的过度激活。 就像化疗药物不分情况的杀伤肿瘤细胞和生长快的正常细胞，免疫治疗药物也会让免疫细胞不分情况的杀伤肿瘤细胞和正常细胞，这就出现了各种毒副作用，或者叫做不良反应。   02 免疫治疗有哪些毒副反应？ 免疫治疗的毒副反应主要是免疫性炎症，整体发生率较高，包括： 免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、皮肤毒性（皮疹等）、肾上腺皮质功能不全、I型糖尿病、甲亢、甲减、肌肉骨骼毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、肌肉骨骼毒性、眼毒性等，几乎可以包括人体所有器官。 幸运的是，其中严重的3-5级的免疫不良反应发生率低。 以帕博利珠单抗为例：2015年新英格兰杂志发表的帕博利珠单抗在非小细胞肺癌的重要研究，免疫相关性不良事件发生率是70.9%，3级以上的副反应是9.5%，1例因免疫性肺炎死亡（0.2%）。（见附图） 注意：尽管只有1例死亡，但经常是因为临床试验的入组严格，病人质量相对要好的多，且各种副反应的发现和治疗更及时，而实际临床中因免疫治疗导致死亡的比例按理是更高。 03 免疫治疗的毒副作用通常如何治疗？ 前面提过，免疫治疗的毒副反应是免疫系统的过度激活，导致免疫细胞杀伤正常细胞所致，那么需要用免疫抑制药物再抑制免疫系统的激活。 临床上常用的免疫抑制剂有激素类药物、细胞毒类药物、生物制剂药物等。其中最常用的就是激素，比如口服的醋酸泼尼松龙片或静脉的甲强龙。 使用的剂量非常重要，是依据免疫导致毒副作用的类型和严重程度决定的。 绝大多数免疫治疗相关的毒副作用使用激素都能逐渐好转，但比较重的类型或初始激素治疗效果差的，可以再联合其它1-2种免疫抑制剂。 04 免疫治疗的毒副反应经治疗好转后，还能继续免疫治疗么？ 大多数免疫治疗引起的毒副反应也可以按照严重程度进行分级，进行评估和决定是否继续免疫治疗。 通常来说，1级和2级的毒副反应可以继续进行免疫治疗。如果是3-4级严重的毒副反应，通常是建议终止免疫治疗，不建议再次使用，因为风险严重升高。 但要注意的是，这也只是基本的指导原则，具体也要依据病情综合做出决定。 免疫性心肌炎死亡风险高，一旦出现，至少为3级以上，永久停用免疫治疗。 05 什么样的患者免疫治疗风险更高？ 不同的肿瘤人群接受免疫治疗，风险是不一样的。 临床上需要注意一些特殊人群，接受免疫治疗的风险更高，具体包括：自身免疫病患者；骨髓、器官移植患者；老年且体力状态较差的患者；艾滋病患者等。 这些患者都要谨慎评估免疫治疗所带来的风险，此外，妊娠妇女禁用免疫治疗药物。 注：这也再次说明体力状态的重要性，体力状态越差，不仅化疗毒性升高，免疫治疗亦是如此。 06 免疫治疗相关毒副反应引起死亡的风险？ 一些读者甚至部分医生会认为免疫治疗非常安全，不会导致死亡，实则不然。 举例说明，肺穿刺活检需要医生使用穿刺针通过胸壁和肺组织，到达肺结节，取样后退针。文献表明这个操作大约有1/700的相关死亡率，做之前医生一般会反复叮嘱患者好好配合，避免咳嗽，减少穿刺损伤。 而各种免疫治疗，看附图，发表于JAMA Oncology综述，其研究了31059例接受免疫治疗的患者，各种免疫治疗毒性引起死亡的比例在0.3%-1.3%之间，即使按照最低的计算，也有大约1/300的概率，明显高于肺穿刺活检的1/700。所以，再次强调一下，不能滥用免疫治疗，需要有指征再使用。 07 免疫治疗后因毒副作用致死的时间？ 依据上篇文献的统计，如果是出现小概率的免疫治疗毒副反应导致的死亡，一般发生的时间非常早。 对于单药免疫治疗，出现死亡的中位时间是40天，指的是一半的死亡发生的时间是在用药后40天内，一半的死亡发生在40天后。 对于免疫联合治疗，出现死亡的中位时间是14.5天，也就是一半发生在将近2周内，非常凶险。 所以，绝大部分免疫治疗相关死亡出现在治疗开始的2-3月内，因此，刚开始免疫治疗的患者，医生需要额外的关心和警惕，注意患者的症状和及时处理。 总结：免疫治疗需要明确指征才能进行，毒副反应相当常见，可以按照严重程度进行分级，通常采用以激素为主的治疗。 在免疫治疗使用的前2-3月需要特别注意，因为是毒副反应导致死亡风险最高的时间段。  入群与病友交流抗癌经验：添加微信dongdongcyz（备注病友群）