免疫耐药

PD1/PDL1免疫治疗成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一，但同时也产生了大量的免疫耐药患者，如何安排这类患者的后续治疗，免疫治疗又能否延用或复敏，是摆在我们治疗面前的一大现实问题。今天，针对免疫耐药后的临床方案问题，集中展示几种方法，希望助力临床患者治疗！ 一、改变免疫土壤， 抗血管治疗挑战PD1/PDL1免疫耐药 免疫耐药是多方因素，而其所在肿瘤的免疫微环境的变化是导致其耐药的重要原因。而微环境中，血管系统负责肿瘤营养供应、免疫细胞传输、免疫抑制等多重作用，因此血管正常化的抗血管治疗也被认为是抵抗免疫耐药的重要原因，由此延伸出的各类临床研究也获得了初步的临床结果。 1. lung-MAP非匹配子研究S1800A： 雷莫芦+K药改善OS 2022年6月4日，来自Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫芦单抗（Ramucirumab）+帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对比标准治疗（SOC）治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期随机临床研究（lung-MAP非匹配子研究S1800A）的总生存期（OS）数据。 S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验，患者对ICIs产生获得性耐药，定义为既往ICI治疗至少84天，治疗期间或治疗后疾病进展（PD）。按PD-L1表达、组织学和试验目进行分层。研究共纳入130例患者，按1:1随机分配至SOC组（研究者选择的多西他赛+雷莫芦单抗；多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）和P+R组（雷莫芦单抗+帕博利珠单抗）。 主要终点是使用单侧10%水平对数秩检验比较两组OS。次要终点包括缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。 研究结果显示P+R组OS显著改善（HR=0.69；SLR P值 0.05; P+R组中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月）。 亚组分析显示所有亚组HR<1；PD-L1表达不同的HR似乎没有变化；鳞状细胞癌（SCC）/混合组织学显著获益；ECOG 0和1的患者均有获益；共突变不影响OS的改善。 两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P+R组的中位PFS为4.5个月，SOC组为5.2个月）。总体来说，与SOC相比，帕博利珠单抗+雷莫芦单抗改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者的OS。这是第一项在无化疗基础下的二线治疗探索，使用Lung-MAP方案证明与SOC方案（包括多西他赛和雷莫芦单抗）相比具有潜在生存获益的试验。 2.VARGADO研究： 尼达尼布+多西他赛治疗免疫耐药患者， 有效率45%！  VARGADO研究纳入了40例一线化疗和二线免疫抑制剂治疗后耐药的患者，对入组患者进行了抗血管靶药尼达尼布 +多西他赛治疗。. 在分析时(数据截止日：2019年8月1日)，中位随访时间为7.1个月时间时，接受治疗患者的中位 PFS 为 7.2个月(95 % CI: 2.9–8.7)。有29例患者可评估疗效，显示疾病部分缓解率（PR）为45%，疾病控制率（DCR）为86%。≥3级的治疗相关的紧急不良反应事件发生在43%的患者身上；严重的治疗相关紧急不良反应事件发生在48%的患者身上；30%的患者因治疗相关的紧急不良反应的发生而停止治疗。 3.雷莫卢单抗+多西他赛治疗PD1耐药患者， 有效率60%！ 另一项采用抗血管的单抗雷莫芦单抗+多西他赛治疗O药耐药的转移性非小细胞肺癌患者，也获得了不错的初期数据。在发表的回顾性分析内涵盖的患者(n=20)中，客观缓解率（ORR)为60%，疾病控制率（DCR）为90%。6例患者病情稳定（SD），2例患者疾病进展。（PD）在几乎所有(n=19/20)患者中，经常观察到胃肠道不良反应事件。 4.大型III期临床研究LEAP-008研究， 仑伐替尼+K药挑战PD1耐药，全球开展中 在开过去的AACR大会上，一项K药联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究，正式公布，全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战，期待初期研究结果。 二、细胞免疫奇兵出击， 挽救免疫耐药，放大免疫疗效，  PD1/PDL1的绝佳搭档！ 有别于免疫检查点PD1/PDL1的免疫治疗，细胞免疫是利用体内的免疫细胞（T细胞、NK细胞、肿瘤浸润T细胞TIL等）进行体外抽提扩增，回输体内增加免疫疗效。是免疫治疗的另一大派系。理论上与目前专注于T细胞功能恢复和提升的PD1/PDL1免疫治疗有协同作用，而实际临床应用显示，二者确实是绝佳搭档！ 1.TIL疗法挑战PD-1耐药，让肿瘤消失 刚过去的AACR大会上，国外Iovance Biotherapeutics公司就公布了一项蔡允恭肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示：针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，有效率达25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。在此次公布的TIL细胞疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期临床试验结果中，共纳入16名患者接受TIL治疗，其中12名患者可以被评估。在中位随访时间为1.4年时，3名患者得到确认的缓解，其中两名患者达到完全缓解，这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。 需要指明一点，临床收治的这些患者均是PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，是非常难治的患者，后续并无可行的有效的治疗方案。而TIL疗法能过取得如此成绩，实属不易。 2.NK免疫细胞回输联合PD-1治疗,  抗癌有效率大幅提升 JCI发表的一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。 结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。 三、双枪夹击， PD1联合CTLA4单抗挑战免疫耐药  双免今年成绩斐然，在肝癌二线、肺癌一线、肾癌二线、黑色素瘤各线都有强势数据公布。而其另一个潜在用法是通过双免加成来抗击PD1耐药。这在既往的一些小型研究中获得过初期结果。在一项37例PD-1抗体单药耐药的恶黑患者，采用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，获得了有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%的结果。而此次AACR大会，一项O+Y加件吉西他滨的2期研究试验NIBIT-ML1公布，直指PD1/PDL1耐药，又提供新的解决思路。令人期待！ 四、PD1耐药后， 先穿插其他治疗，之后再重新启用PD1/PDL1 疗效不错 机制：患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗，这种方案确实能对后续的PDL1起到一定的治疗效应增大作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞。 […]

近年来，随着精准治疗的不断发展，越来越多的药物获批上市，肝癌患者的治疗选择也不断增加。但是，肝癌的耐药性仍然是影响患者长期身存的重要因素。目前，肝癌的治疗仍围绕在一线、二线治疗，暂未有获批的标准三线治疗药物。研究人员正在探索许多有希望的假设，基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制，以推进肝癌(HCC)患者的护理。联合方案结合ICIs和抗血管生成治疗，利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。 免疫耐药机制及探索方向 在ICI进展后，临床对新疗法和组合有巨大的需求，应该研究一线和后线治疗的耐药机制。肿瘤耐药的内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原，干扰素-γ信号缺陷，主要组织相容性复合体的丢失，以及致癌信号逃逸机制。肿瘤的外部因素，如肿瘤微环境中T细胞的缺乏和免疫抑制细胞(如treg)的存在，也有助于耐药性的产生。 肝细胞癌中ICI耐药的另一个肿瘤外部因素——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，它已经成为患者的危险因素。在HCC小鼠模型中，抗PD-1治疗与NASH驱动的HCC增加相关。在一项接受PD-1/PD-L1治疗的HCC患者的META分析中，结果显示，NASH驱动的HCC患者的OS改善较差。 目前，关于免疫耐药后的治疗方案主要有两个相关的探索方向：对于PD-1耐药患者，后续可选用PD-L1/CTLA-4抑制剂，反之亦然；PD-1/PD-L1耐药后，联合抗血管生成/局部治疗组合联合治疗方案！目前，针对这两种方案都有相关研究数据公布，疗效都不错。 晚期肝癌一线阿替利珠单抗耐药后 继续联合贝伐珠单抗仍可获益 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内批准上市，且中国亚组数据明显优于全球数据！那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？ 在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR和OS。研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。Arm F1组患者交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9 vs 5.4个月。从这项研究可以看出，50%从Arm F2转到Arm F1的患者最佳反应均为SD（疾病稳定）。这也提示我们，对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。 可以看出，免疫耐药后，联合治疗可成为患者治疗的候选项。在免疫联合获批肝癌一线治疗后，针对联合治疗耐药后暂无标准的方案。基于这一研究的优异数据，或许在免疫联合的基础上联合局部治疗（如放疗、TACE、HAIC等）也不失为一个不错的方案，毕竟现在也有多款三联方案在晚期肝癌患者进行研究，其安全性和有效性得到了初步的验证。 研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方法是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。目前还在研究几种替代方法，包括靶向替代的新检查点抑制剂途径、髓系激活途径和致癌信号途径。Morpheus-Liver (NCT04524871)就是这样一项评估多种免疫治疗联合治疗的安全性和有效性的试验。 免疫治疗失败后 再度接受免疫治疗持续反应超2年 为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。 在长达37.7个月的随访后，ORR为16%，mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解（CR）。这些结果令人鼓舞，因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。 除了上述两种疗法外，肿瘤疫苗和溶瘤病毒也是另一种促进肿瘤免疫原性和解决耐药性的方法。然而，探索这一策略的使用的调查工作还很早，目前只有少量的患者病例，暂时没有临床数据可供讨论： 《溶瘤病毒大作用，联合治疗晚期肝癌总生存超2年，更可实现肝癌根治》 尽管发现了克服耐药机制和早期疗效，在确定这些治疗的最佳作用方面仍存在很多挑战，比如分辨联合治疗的协同作用和疗效的叠加。研究人员需要确定第三种药剂是否引发了真正的协同效应，而不是“纯粹的叠加效应”。另一个挑战是，克服耐药和协同效应的机制可能与肿瘤微环境有关，研究人员可以使用生物标记物来匹配临床终点，以及识别生物标记物，将有助于识别可能受益于或不受益于三联疗法的亚群。 参考来源： https://www.onclive.com/view/investigators-look-to-overcome-resistance-in-advanced-hcc-with-triplet-combinations