延寿

如果有一种药，能让你多活20年，不得癌症，但吃了后会迅速衰老，你愿意吗？ 最近，匹兹堡UPMC儿童医院就发现了这样的一个“乌龟”基因，将其敲除后小鼠会迅速衰老，运动能力下降，毛发变白脱落，但寿命却会延长20%左右[1]，简直变成了“乌龟”。而且敲除后的小鼠，终生癌症发病率降低了3~4倍。   这个“乌龟”基因就是人类癌症中最常扩增的原癌基因之一——MYC。目前已经有许多种MYC抑制剂在研发之中。     MYC基因可以说是被研究的最广泛的致癌基因之一，它与许多癌症的形成、维持和进展有关，小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌症中都常见MYC基因的扩增。实际上，高达70%的人类癌症存在MYC基因的表达失调[2]。 这也使得MYC基因成为了治疗癌症的热门靶点，但长期以来MYC都被认为和RAS、TP53一样，是“不可成药”的靶点。如今，KRAS和TP53的靶向药都已诞生，而MYC靶向药也已经取得了重大进展，但在其临床应用的路上依然有一个拦路虎——MYC的影响太过广泛。 据估计，人类基因组中超过15%的基因都会受到MYC调节，已发现受MYC调节的基因就有2000~4000个。这就使得为了抗癌抑制MYC后，很难预料会有什么副作用。 为了明确抑制MYC的后果，匹兹堡UPMC儿童医院的研究人员在小鼠断奶后关闭了其体内的MYC基因，而其后果大大出乎了研究人员的预料。 MYC敲除小鼠最先出现的异常表现在毛发上。研究使用的c57小鼠毛色为黑色，健康状况下十分油亮。但MYC敲除小鼠在3~4个月大（刚成年，相当于人类20岁出头）时，就出现了毛色变白和毛发脱落的现象。脱毛的区域，小鼠的皮肤还有明显的表皮增厚、角化过度和毛囊缺失。 同时，敲除后的MYC小鼠还出现了体重下降，活跃度降低，协调能力变差等现象，代谢上的血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗也更为常见。这些都是小鼠衰老的表现，通常只会出现在10个月（相当于人类40岁）以上的小鼠身上。 尽管身体机能很早就开始衰老，但敲除MYC的小鼠寿命却反倒更长，平均比野生型小鼠长了20%。这里一个重要的原因就是癌症发病率的降低，小鼠自然死亡后的尸检显示野生型小鼠有58.1%患有肿瘤，而MYC敲除小鼠只有17.3%患有肿瘤，终生肿瘤发病率大约降低了3~4倍。 MYC敲除小鼠的寿命长了20% 进一步研究显示，敲除MYC造成了明显的线粒体功能障碍，电子传递链功能障碍，活性氧产生增加，葡萄糖利用降低，这些又进一步造成了广泛的代谢异常，可能是造成MYC敲除后小鼠快速衰老的原因。 目前，已经有一些MYC抑制剂取得了初步成功，在临床前模型中通过直接或间接靶向MYC产生了抗肿瘤作用。但这一研究再次强调，MYC抑制剂的临床应用必须十分谨慎，因为它可能造成过早的衰老。而停用MYC抑制剂后，其造成的衰老能否逆转也需要更多的研究。 但在另一方面，敲除MYC产生的延长寿命、减少癌症的益处或许也可以加以利用。此前的另一项研究就发现，降低但不完全消除MYC的表达就足以产生延长寿命、减少癌症的益处，同时衰老速度不但不会加快，反倒会变慢。 如果可以有限度的抑制MYC，或许能让每个人有质量的多活20年。 参考文献： [1]. Wang H, Lu J, Stevens T, et al. Premature aging and reduced cancer incidence associated with near-complete body-wide Myc inactivation[J]. Cell Reports, 2023, 42(8). [2]. Duffy M J, O’Grady S, Tang M, et al. MYC […]

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