徐瑞华

抗击晚期癌症的路上，每一点成功都来之不易，而且大家都特别希望，这样的成功是中国学者和国产药物在中国高发的癌症治疗中取得的，因为这就意味着更新、更好、更实惠的治疗方法，能够很快惠及国内癌症患者。 最近国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗，在一项代号为“JUPITER-02”研究的晚期鼻咽癌一线治疗III期临床研究大考上，交出了一份优异答卷：特瑞普利单抗联合标准化疗，在多个方面体现比单纯化疗有更好的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），并将患者的疾病进展风险降低48%。 凭借其研究方案的独特创新，以及在未被满足的临床需求领域取得了前所未有的突破性结果，JUPITER-02研究成果成功入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，成为全体大会（plenary session）上发表的五项“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA）之一。 全体大会的LBA一直被学界公认为是该年度最重要、将会改变临床诊疗实践的研究，自ASCO年会有线上官方记录的十多年来，从未有过本土创新药研究入选LBA。 而就在今天凌晨，在全球最高级别的癌症领域学术会议主会场上，JUPITER-02研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授完成了研究成果汇报，向世界发出了来自中国肿瘤学界的“最强音”。 对于晚期鼻咽癌诊疗圈的朋友们来说，这实在是个令人激动的消息，因为这条路上我们“国人当自强”！ 1 攻克这种癌症 需要中国人自己的努力 在我国华南地区的广东、广西等省份，鼻咽癌的发病率是全球平均水平的20-30倍[1]，是发病率最高的地区，根据世卫组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN）的统计，全球新发病例超过13.3万，约46%的鼻咽癌患者都集中在了我国[2]。 正是因为鼻咽癌在国内多见，在国外罕见，它的治疗长期以来并不被国际医学和科学界重视，国外更重视的是头颈部鳞状细胞癌的治疗，相关临床研究往往还直接排除掉鼻咽癌患者。 要满足中国鼻咽癌患者对新疗法的迫切需求，就只能靠中国人自己上。当癌症治疗进入免疫治疗、靶向治疗的新时代，我国的临床医生和本土药企，都在积极尝试探索用创新药物治疗鼻咽癌。 除了患者分布上的特殊，鼻咽癌还有一点比较特殊，就是它的治疗并不以手术为主，从下面这张图就能看出，给位于这个部位的肿瘤动手术肯定不容易。而且鼻咽癌是对放疗、化疗比较敏感的癌症，早期或局部晚期患者接受放化疗综合治疗，5年生存率可以达到70-90%[3]。 图1 鼻咽解剖位置 但如果癌症已经进展到晚期阶段，也就是出现了远处转移，那么鼻咽癌患者的5年生存率就只有10-20%了，中位总生存期（OS）不超过20个月[4]。过去除了化疗，这个阶段的患者没有其它的治疗选择，而且化疗的效果也比较有限。 传统治疗手段都搞不定的难题，只能把希望寄托在“新星”免疫治疗身上，相信最近几年里，很多患者朋友们都已经有了这样的观念。而从理论上来说，鼻咽癌可能也是很适合免疫治疗的一种癌症。 鼻咽癌的发病与EB病毒（EBV）感染高度相关，有病毒感染，免疫系统就会做出反应，来消灭这些侵入人体的外敌。所以鼻咽癌患者的免疫系统，肯定在癌症发生过程中被激活过，只是由于种种原因没能彻底消灭鼻咽癌细胞，让它们发展成了肿瘤，那么再一次激活免疫系统，也许就能有效杀伤癌症细胞了。 相关科研探索也显示，鼻咽癌的肿瘤微环境内，其实已经有很多免疫细胞浸润，其中就包括抗肿瘤免疫的主力——细胞毒性T细胞，而且肿瘤微环境内PD-L1的表达水平也比较高。PD-1/PD-L1通路就是PD-1抑制剂的目标，这就给免疫治疗重新激活免疫系统提供了好机会[5]。 本次取得成功的PD-1抑制剂特瑞普利单抗，此前就已经在临床研究中不断向鼻咽癌发起挑战，并验证了初步疗效： ○ 在一项临床早期研究中，特瑞普利单抗与化疗联合用于晚期鼻咽癌一线治疗的有效率数据惊艳，客观缓解率（ORR）达到75%； ○ 在一项特瑞普利单抗单药用于二线及后线治疗晚期鼻咽癌研究（POLARIS-02）中，对于已经接受过全身系统化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，ORR仍达到20.5%，且中位缓解持续时间（DoR）超过一年（12.8个月），全部患者的中位OS为17.4个月[6-7]。 而且在这些研究中，特瑞普利单抗治疗也表现出了良好的安全性和耐受性。 于是，在此前安全性、有效性“实战”经验的基础上，中国研发团队再接再厉启动了JUPITER-02研究，率先向着晚期鼻咽癌一线治疗发起总攻！ 2 PD-1单抗+化疗 鼻咽癌一线治疗的新选择 文章开头就说到过，JUPITER-02研究成果是今年ASCO年会的五项“重磅研究摘要”之一，这也是由中国学者主持、中国研究团队开展、使用国产抗肿瘤创新药物治疗中国常见癌症的研究，第一次获得如此高级别的认可，也说明了该项特瑞普利单抗研究成功的意义重大。 先简单介绍一下JUPITER-02研究的设计。该研究在中国大陆、中国台湾和新加坡多地的35家中心开展，入组的是确诊时就存在远处转移，或者是接受根治性治疗后复发，但还没有接受针对复发或远处转移肿瘤治疗的鼻咽癌患者。 研究共入组了289例患者，按1:1的比例分到两组，其中146例接受免疫治疗（特瑞普利单抗）联合目前的标准化疗——吉西他滨+顺铂（即GP方案）（下文简称：特瑞普利单抗组），143例接受GP方案化疗及安慰剂（下文简称：安慰剂组）。JUPITER-02研究也是目前全球范围内规模最大的“免疫+化疗”一线治疗晚期鼻咽癌患者的III期临床研究。 图2 JUPITER-02研究设计 在最多六个周期的联合治疗后，两组分别继续使用特瑞普利单抗或安慰剂进行维持治疗。研究中用来评价疗效的主要终点是设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），也就是自随机开始，通俗讲为患者从开始治疗，到出现疾病进展的时间，次要终点有研究者评估的PFS、ORR、DoR、OS等等。 下面这张图就能直观体现出来，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗，能显著改善患者的无进展生存PFS：安慰剂组的中位PFS是8个月，而特瑞普利单抗组是11.7个月，延长了3.7个月；加用特瑞普利单抗将患者出现疾病进展的风险大幅降低，降低了48%；治疗开始12个月后，特瑞普利单抗组仍有49.4%的患者病情没有进展，而安慰剂组仅为27.9%，特瑞普利单抗组1年的PFS率接近安慰剂组的2倍，而且从研究的亚组分析来看，各个亚组的患者均能从特瑞普利单抗组中获益，尤其是不论患者的PD-L1表达水平如何，均可获益。 图3 研究PFS数据 而截至2021年2月的生存期数据分析中，虽然特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS都还没有达到，但特瑞普利单抗组的1年总生存率是91.6%、2年总生存率是77.8%，而安慰剂组分别是87.1%和63.3%。 从现有的初步数据来看，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗治疗，能使患者的死亡风险下降40%！从下图中可以看到，两组的生存曲线随着时间推移逐渐拉开，并且特瑞普利单抗组的OS曲线在2年左右进入了相对稳定的平台期，呈现长拖尾状态，体现了免疫治疗的长效性；而安慰剂组OS曲线在2年后呈现快速降低的趋势。 图4 现有OS数据分析 在ORR、DoR两项疗效指标上，特瑞普利单抗组也都明显优于安慰剂组：两组的ORR分别为77.4% vs. 66.4%，特瑞普利单抗组有效率显著提高，增加了10%（p=0.0335）；而两组的中位DoR分别是10.0 vs. 5.7个月（p=0.0014），说明特瑞普利单抗组的缓解持续时间也明显延长，延长了将近一倍。 在全面改善疗效指标的同时，加用特瑞普利单抗治疗也没有增加患者的安全性风险，两组开始治疗后出现的不良事件、与治疗药物有关的不良事件、≥3级不良事件、输液反应及致死性不良事件的发生率都类似，说明特瑞普利单抗联合化疗安全性良好。 图5 研究安全性数据 用一句话来总结JUPITER-02研究：特瑞普利单抗联合标准化疗，相比只应用标准化疗，显著改善了PFS、OS、ORR和DoR四大疗效指标，而且没有增加安全性风险。 徐瑞华教授表示：“鼻咽癌治疗充满挑战，因为它一般在相对晚期时才被确诊，这类患者目前的治疗选择极其有限，而特瑞普利单抗治疗为患者带来了更长期的缓解，这是鼻咽癌治疗领域的重大进步。” 国外专家也对JUPITER-02研究给予了高度评价，ASCO首席医学官兼执行副主席Julie […]

2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。   此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。   该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。   POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。   中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。   在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）   特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。   2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。   2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。   2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。   2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。   目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物   君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。   凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。     参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]