抗her2治疗

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势。对胃癌的早诊断、早治疗较困难，即使行根治性切除术，5年生存率也只有30%左右，绝大多数死于复发和转移。对于晚期的胃癌患者来说，到底选择什么样的治疗方案对于患者来说才是最正确的选择。 HER2阳性胃癌患者有哪些药物靶向药可以选择？今天我们来说道说道。 1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体，通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。具体来具体细说一下ToGA研究的来龙去脉。 ToGA研究是一项国际多中心随机对照的III期临床研究，入组了3807例晚期胃癌患者中筛选入组了594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者，包括胃食管连接部和胃腺癌患者，随机分为联合治疗组（曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨）和单纯化疗组，共进行6周期治疗，曲妥珠单抗维持应用至疾病进展。中位随访时间达到17.1个月，结果显示，中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长（13.5个月VS11.1个月，P=0.0048）,客观有效率分别为47.3%和34.5%，无症状的射血分数下降分别为4.6%VS1.1%。其他安全性相似，症状性充血性心力衰竭两组没有差异。这个结果奠定了胃癌HER2阳性亚群患者的治疗选择。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案，50.7%的患者接受了其它方案化疗（如5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%，不含铂方案48%），全部患者中位PFS仍达到了7.73个月，与ToGA研究的6.7个月相似。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效，全部患者的中位总生存期（mOS）、PFS、疾病进展时间分别为16.0、7.8、5.7个月，显示了赫赛汀+SP方案在HER2（+）转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：CGOG1001研究中，曲妥珠单抗+XELOX方案化疗，有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月，19.5个月。赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，OS达到16.0～20个月。 不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗：JFMC45-1102研究（多中心Ⅱ期临床试验），评价5-Fu治疗失败的HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗，结果中位PFS5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的HER2（+）患者的治疗选择。 曲妥珠单抗跨线治疗：Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组，结果显示联合组的PFS较单纯化疗组显著延长（3.1个月vs.2.0个月，P=0.008）。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。 ▎曲妥珠单抗转化及新辅助化疗： ① HER-FLOT（Ⅱ期临床试验）研究是评价赫赛汀+FLOT在围手术期治疗HER2（+）局部进展胃食管腺癌治疗疗效。 结果：4个周期赫赛汀+FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点（pCR），pCR率为23%（2014ASCO）； ② NEOHX（II期临床）试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗HER2（+）可切除GC/EGJ腺癌的疗效。 结果：围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分别为39%和8%。（2015ASCO） 理论上，免疫治疗与抗HER2治疗（曲妥珠单抗）具有协同效应。那么具体疗效如何？ PANTHERAⅡ期研究显示，无论PD-L1状态如何，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小，ORR为76.7%（16.3%CR，60.5%PR）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月。（2020年ASCO） KEYNOTE-811研究结果显示：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。 同步这个临床也在国内展开，获得阳性结果。CSCO指南已经获批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。 2 DS8201 DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。 DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究，共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-82016.4mg/kg组（n=125）和医师选择化疗组（n=62，其中55例接受伊立替康治疗，7例接受紫杉醇治疗）。 DS-8201组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组：两组的客观缓解率分别为51%和14%（P<0.001），中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外，DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎（9例1~2级，3例3~4级），1例药物相关死亡（由于肺炎）。基于该研究，2020年5月12日，DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，2021年1月16日，该适应证正式获得FDA批准。 2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）报道了一项开放标签、单臂2期研究（DESTINY-Gastric02）的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者，评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。本研究共入组79例患者，截至2021年4月9日，客观缓解率为38%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为5.5个月，中位治疗持续时间为4.3个月（0.7~15.9个月）。最常见的导致停药的不良事件为肺炎（3.8%）和间质性肺病（2.5%），最常见的导致药物减量不良事件为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据。 3 维迪西妥单抗（RC48） C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心Ⅱ期研究，受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者，且这些患者HER2的IHC检测为3或2（不论ISH检测结果如何）。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%，其中IHC2+患者ORR23%，IHC3+患者ORR26.6%，取得了一致的疗效。疾病控制率（DCR）接近42%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。 RC48的适应症为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者，HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2或3。 4 抗HER2治疗，困难重重 1）、GATSBY研究（III期临床试验）探讨了TDM-1联合紫杉醇对比紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗有效性和安全性，未能获得阳性结果。（2016年ASCO报道） 2）、PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（GEA），曲妥珠单抗（8/6mg/kg，1次/3周）＋帕妥珠单抗（840mg，1次/3周）＋FLOT（多西他赛50mg/m2；奥沙利铂85mg/m2；亚叶酸钙200mg/m2；5-氟尿嘧啶2600mg/m2，1次/2周）组的病理完全缓解（pCR）率明显高于单用FLOT组（35%∶12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。（2020ESMO年会） “双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存（DFS）时间未达到，FLOT组患者的中位DFS时间为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但是未能转化为患者的生存获益。 3）、Mitsui等探讨DCS（多西他赛+顺铂+替吉奥）联合赫赛汀在Her-2（+）胃癌转化治疗中的有效性，患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的mOS为18.6个月，转化手术的mOS未达到。    

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日以云端方式召开。在23日下午的胃肠肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授解读了2022版CSCO胃癌诊疗指南中晚期转移性胃癌的更新部分。 2022版CSCO指南中，对于晚期转移性胃癌的内科治疗总则强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。本次指南更新要点主要从晚期转移性胃癌的免疫治疗、抗血管生成治疗和抗HER2治疗三大要点进行解读。 免疫治疗一线治疗更新 更新1. 对于HER2阴性PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5，一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗，IA类证据和I级推荐。 这一更新基于ORIENT-16 III期临床研究，结果显示，在CPS≥5和所有随机人群中，中位总生存期（mOS）分别为18.4 vs. 12.9月和15.2 vs. 12.3月；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7 vs. 5.8月和7.1 vs. 5.7月；客观缓解率（ORR）分别为72.8% vs. 59.6%和58.2% vs. 48.4%；缓解持续时间（DOR）分别为8.6 vs. 5.5月和8.4 vs. 5.5月。 更新2. 这一更新基于陆续公布的III期研究包括KEYNOTE-062、CheckMate649、ATTRACTION-4、ORIENT-16中针对PDL1 CPS 高表达和全人群的疗效数据比较及PDL1 CPS评分不同的亚组分析结果；一项纳入CheckMate649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590三项研究的Meta分析结果显示PD-L1低表达患者中，免疫联合化疗未能提供更好的生存。同时考虑了目前国内PD-L1检测临床应用可及性和检测推广存在的难度等。同时借鉴了美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V1版）关于PDL1 CPS评分不同的推荐强度。 在注释中，指南更新显示，结合我国临床实践，推荐在PD-L1 CPS＜5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷、缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗。 更新3. 新增HER2阳性（IHC3+或2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案IB类证据和III级推荐。 这一更新基于KEYNOTE-811研究中期分析结果，2021年5月FDA加速批准该方案一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。该研究仅在美国获批，ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%。 更新4. 新增错配修复蛋白缺失（dMMR）人群一线免疫治疗推荐。 帕博利珠单抗单药为II级推荐（2B类）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2B类）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（2B类）、帕博利珠单抗联合PF方案（2B类）、其他免疫检查点抑制剂（3类）为III级推荐。   这一更新基于对dMMR /微卫星高度不稳定（MSI-H）胃癌人群从临床特点、化疗和免疫治疗敏感性不同和预后不同等与pMMR人群的差异提出的单独分类全程管理；2016年10月，FDA基于5项研究（KEYNOTE-012、028、016、158和164）批准帕博利珠单抗用于非结直肠、MSI-H/dMMR肿瘤；KEYNOTE-062一线治疗研究的MSI-H亚组，帕博利珠单抗±化疗均优于化疗；CheckMate649一线治疗研究的MSI-H亚组，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和化疗+纳武利尤单抗均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。 更新5. 新增dMMR人群二线免疫治疗推荐。 对于既往未行PD-1/PD-L1单抗，dMMR/MSI-H人群（无论HER2状态）推荐恩沃利单抗治疗，2A类证据，I级推荐；帕博利珠单抗单抗治疗，2B类证据，II级推荐；对于既往用过PD-1/PD-L1单抗，根据HER2状态选择二线治疗，为3类证据，III级推荐。 这一更新基于中国多中心、单臂KEYNOTE-035-CN-006 II期研究结果，晚期胃癌组患者ORR为44.4%，OS率为83.3%，恩沃利单抗于2021.11.25被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准dMMR/MSI-H适应证。另一项证据为中国多中心单臂II期研究结果，ORR为38.2%，12个月DOR率为92.1%，12个月OS率为74.5%，斯鲁利单抗于NMPA批准dMMR/MSI-H适应证。 此外，指南还增加了注释，即接受斯鲁利单抗治疗后，其中3例接受过二线治疗的胃癌受试者中位随访时间为7.16月，1例受试者ORR的33.3%，中位DOR为4.17月。但由于样本量有限，标准治疗失败的MSI-H胃癌患者接受斯鲁利单抗治疗尚需积累更多临床数据。 更新6. 对于晚期胃癌三线PD-1/PD-L1单抗治疗选择推荐强调“既往未经PD-1/PD-L1单抗治疗”，表格中删除帕博利珠单抗推荐，注释形式增加CLDN18.2CAR-T的研究数据，鼓励参加临床研究。 更新7. 三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2CAR-T细胞免疫治疗。 这一更新基于CT041研究结果。CLDN18.2阳性胃癌患者行CAR-T细胞治疗，ORR达57.1%%，在18例既往2线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，mPFS和mOS分别为5.4月和9.5月。 靶向治疗更新 更新1. HER2阳性和HER2阴性胃癌增加抗血管生成治疗 这一更新基于西方国家REGARD研究和RAINBOW研究阳性结果和2014年雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗后； 以中国人群为主的RAINBOW-Asia桥接研究结果在2021年CSCO会议的公布，紫杉醇基础上进一步联合雷莫西尤单抗具有显著PFS获益，OS获益与全球总体人群一致，2022年3月雷莫西尤单抗被NPMA批准晚期胃癌二线治疗。 更新2. 抗HER2治疗增加ADC类药物选择 HER2阳性（IHC3+或2+）胃癌，推荐维迪西妥单抗治疗，2A类证据，II级推荐。 这一更新基于RC48-C008研究结果，ORR为41.7%，疾病控制率（DCR）达24.4%，mPFS为4.1月，mOS为7.6月。此外，DESTINY-Gastric01研究结果显示了ADC药物T-DXd在HER2阳性胃癌人群的优异疗效，ORR为51.3%，OS为12.5月，PFS为5.6月，但尚未在中国上市。 综上，本次胃癌指南对于转移性胃癌药物治疗的更新，是在2021年胃癌指南基础上，融合了国内外最新的临床研究进展，我国自主研发和基于中国人群研究数据的研究获得成功获批适应证等而进行。在分子靶向药物治疗方面，抗HER2 ADC药物从治疗布局和人群选择等改写HER2阳性人群定义和治疗新格局；晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗不断优化中，但同时也面临思考及挑战。 专家简介 王风华 教授 中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书； 中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   2021年美国临床肿瘤学年会（ASCO）于6月4日～8日以线上会议的形式召开，在ASCO官网所公布的口头汇报中，中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授团队的随机对照的SYSUCC-02研究赫然在列。那么，SYSUCC-02研究的主要研究内容和结果都有哪些，又给临床实践带来哪些启示呢？ 口头汇报封面 抗HER2治疗 联合内分泌治疗 vs 联合化疗，谁更优？ 在所有的转移性乳腺癌患者中，激素受体阳性和HER2阳性（HR+HER2+）的患者占比为10%。对于HER2阳性的转移性乳腺癌患者而言，抗HER2治疗联合化疗在一线治疗中显示出了生存获益。 然而，由于安全性的原因，对于HR+晚期乳腺癌患者，以内分泌为基础的治疗相比化疗而言，更为大家所推荐。 现在尚无证据证明在HR+HER2+晚期乳腺癌的一线治疗中，究竟是抗HER2治疗联合内分泌治疗还是抗HER2治疗联合化疗疗效更优。 SYSUCC-002是一项III期随机对照试验，旨在确定与曲妥珠单抗联合化疗相比，曲妥珠单抗联合内分泌疗法是否同样有效且毒性作用更低。研究入组的患者为18岁及以上的病理证实的晚期乳腺癌女性患者，HR+和HER2＋，ECOG状态为0～1分，器官功能状态良好，预期寿命在12周及以上，无病间期（DFI）＞ 12月。患者纳入研究之后，随机按照1:1比例，被划分为ET组［ORMs或AIs（芳香化酶抑制剂）+曲妥珠单抗］和CT组（紫杉醇、卡培他滨或长春瑞滨＋曲妥珠单抗）（图1、图2）。研究的主要终点为无进展生存率，危险比（HR）的非劣效性上限为1.35。 图1: 研究设计 图2: 研究流程 基线结果 2013年9月16日～2019年12月28日，一共有392例患者纳入了研究，ET组和CT组分别纳入了196例患者，两组雌激素受体阳性（ER+）和孕激素受体阳性（PR+）的患者均为157例（80.1%），两组既往接受过抗HER2治疗的例数分别为41例（20.9%）和48例（24.5%）（图3）。 图3: 患者基线情况 抗HER2治疗联合内分泌治疗并不劣效于和化疗的联合 研究的主要终点结果显示，CT组和ET组的中位无疾病进展生存（PFS）分别为9.50个月和7.04个月，两组的HR为0.88（95%CI 0.71-1.09）, log-rank p=0.250（图4）。 图4: 研究主要终点PFS情况 CT组和ET组的OS结果也同样得到非劣效性结果 研究的次要终点结果，两组总生存（OS）的HR值为0.82（95%CI 0.65-1.04），Log-rank p=0.090（图5）。 图5: 研究次要终点OS结果 亚组分析显示DFI大于24个月的患者 用“去化疗”方案更优 对亚组情况进行分析显示，影响PFS的因素主要是无病间期（DFI），对于DFI≤24个月的患者使用CT方案的PFS更优，而DFI>24个月的患者使用ET方案的PFS更优，P=0.016（图6）。 图6: 亚组分析影响PFS的因素 疗效相似，且ET组较CT组毒性事件发生率更低 CT组化疗相关的白细胞减少（29.1%）、恶心（44.9%）、呕吐（19.4%）及腹泻（30.1%）的发生率更高，而采用ET治疗的患者乏力（15.8%）、关节疼痛（16.8%）的发生率更高，而且3级及以上不良反应的发生率ET组更低。 图7：安全性结果 总结 对于HR+HER2+的晚期乳腺癌患者的治疗，曲妥珠单抗联合内分泌治疗疗效非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，而且毒性更低。   在亚组分析的探索性研究中，DFI是患者PFS重要的影响因素，不同的DFI患者适用于不同的治疗方案。 SYSUCC-02研究结果的出炉，在一定程度上预示着HR+HER2+晚期乳腺癌患者的“去化疗”治疗进程，更上新台阶。   在诸多肿瘤患者对于化疗畏惧的今天，“去化疗”有其积极的意义，在疗效相似的情况下，不良反应更加轻微，能让患者具备更好的治疗依从性。 来源：医学界肿瘤频道