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胃癌抗HER2药物如何选?用法、用量总结好了!

|2022年05月10日| 浏览:1429
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势。对胃癌的早诊断、早治疗较困难,即使行根治性切除术,5年生存率也只有30%左右,绝大多数死于复发和转移。对于晚期的胃癌患者来说,到底选择什么样的治疗方案对于患者来说才是最正确的选择。

HER2阳性胃癌患者有哪些药物靶向药可以选择?今天我们来说道说道。

1

曲妥珠单抗



曲妥珠单抗是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体,通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合,阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。具体来具体细说一下ToGA研究的来龙去脉。
ToGA研究是一项国际多中心随机对照的III期临床研究,入组了3807例晚期胃癌患者中筛选入组了594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者,包括胃食管连接部和胃腺癌患者,随机分为联合治疗组(曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨)和单纯化疗组,共进行6周期治疗,曲妥珠单抗维持应用至疾病进展。中位随访时间达到17.1个月,结果显示,中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长(13.5个月VS11.1个月,P=0.0048),客观有效率分别为47.3%和34.5%,无症状的射血分数下降分别为4.6%VS1.1%。其他安全性相似,症状性充血性心力衰竭两组没有差异。这个结果奠定了胃癌HER2阳性亚群患者的治疗选择。
曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案,50.7%的患者接受了其它方案化疗(如5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%,不含铂方案48%),全部患者中位PFS仍达到了7.73个月,与ToGA研究的6.7个月相似。
曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效,全部患者的中位总生存期(mOS)、PFS、疾病进展时间分别为16.0、7.8、5.7个月,显示了赫赛汀+SP方案在HER2(+)转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。
曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:CGOG1001研究中,曲妥珠单抗+XELOX方案化疗,有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月,19.5个月。赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率(ORR)提高至60%以上,OS达到16.0~20个月。
不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位。
曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗:JFMC45-1102研究(多中心Ⅱ期临床试验),评价5-Fu治疗失败的HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗,结果中位PFS5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的HER2(+)患者的治疗选择。
曲妥珠单抗跨线治疗:Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组,结果显示联合组的PFS较单纯化疗组显著延长(3.1个月vs.2.0个月,P=0.008)。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。
曲妥珠单抗转化及新辅助化疗:
① HER-FLOT(Ⅱ期临床试验)研究是评价赫赛汀+FLOT在围手术期治疗HER2(+)局部进展胃食管腺癌治疗疗效。

结果:4个周期赫赛汀+FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点(pCR),pCR率为23%(2014ASCO);
② NEOHX(II期临床)试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗HER2(+)可切除GC/EGJ腺癌的疗效。

结果:围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分别为39%和8%。(2015ASCO)
理论上,免疫治疗与抗HER2治疗(曲妥珠单抗)具有协同效应。那么具体疗效如何?
PANTHERAⅡ期研究显示,无论PD-L1状态如何,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小,ORR为76.7%(16.3%CR,60.5%PR);疾病控制率为97.7%。中位无进展生存(PFS)时间为8.6个月,中位OS时间为19.3个月,中位缓解持续时间(DOR)为10.8个月。(2020年ASCO)
KEYNOTE-811研究结果显示:帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果,2021年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗,帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。
同步这个临床也在国内展开,获得阳性结果。CSCO指南已经获批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。

2

DS8201

DS-8201是一个新型的ADC药物,由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定,药物脱落率低,从而降低毒副反应,且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究,显示出良好的抗肿瘤活性。
DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究,共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-82016.4mg/kg组(n=125)和医师选择化疗组(n=62,其中55例接受伊立替康治疗,7例接受紫杉醇治疗)。
DS-8201组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组:两组的客观缓解率分别为51%和14%(P<0.001),中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月(P=0.01),中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外,DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎(9例1~2级,3例3~4级),1例药物相关死亡(由于肺炎)。基于该研究,2020年5月12日,DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定,2021年1月16日,该适应证正式获得FDA批准。
2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO2021)报道了一项开放标签、单臂2期研究(DESTINY-Gastric02)的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者,评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。本研究共入组79例患者,截至2021年4月9日,客观缓解率为38%,疾病控制率为81%,中位无进展生存期为5.5个月,中位治疗持续时间为4.3个月(0.7~15.9个月)。最常见的导致停药的不良事件为肺炎(3.8%)和间质性肺病(2.5%),最常见的导致药物减量不良事件为恶心(7.6%)和中性粒细胞计数减少(5.1%)。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据。

3

维迪西妥单抗(RC48)

C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心Ⅱ期研究,受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者,且这些患者HER2的IHC检测为3或2(不论ISH检测结果如何)。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%,其中IHC2+患者ORR23%,IHC3+患者ORR26.6%,取得了一致的疗效。疾病控制率(DCR)接近42%,中位PFS达4.1个月,中位OS为7.6个月,患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。
RC48的适应症为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者,HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2或3。

4

抗HER2治疗,困难重重


1)、GATSBY研究(III期临床试验)探讨了TDM-1联合紫杉醇对比紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗有效性和安全性,未能获得阳性结果。(2016年ASCO报道)

2)、PETRARCA研究结果显示,对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌(GEA),曲妥珠单抗(8/6mg/kg,1次/3周)+帕妥珠单抗(840mg,1次/3周)+FLOT(多西他赛50mg/m2;奥沙利铂85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2;5-氟尿嘧啶2600mg/m2,1次/2周)组的病理完全缓解(pCR)率明显高于单用FLOT组(35%∶12%,P=0.02),达到了主要研究终点;R0切除率也略有增加(93%∶90%)。(2020ESMO年会)

“双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存(DFS)时间未达到,FLOT组患者的中位DFS时间为26个月(HR=0.576,P=0.14)。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高,但是未能转化为患者的生存获益。

3)、Mitsui等探讨DCS(多西他赛+顺铂+替吉奥)联合赫赛汀在Her-2(+)胃癌转化治疗中的有效性,患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的mOS为18.6个月,转化手术的mOS未达到。

 

 


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