推荐剂量

抗癌治疗，剂量是关键。药用少了疗效不足，可能控制不住肿瘤；药用多了，又有可能副作用太大，身体扛不住。   但是，药物的推荐剂量就是最佳剂量吗？ 最近，MSKCC的一项研究就发现，使用三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中，那些因为副作用不得不减少治疗剂量的患者，疗效并没有变差[1]。 这一研究共纳入了144名使用劳拉替尼的ALK+或ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中122人最初使用的是推荐剂量100mg/天，成为研究人员的分析重点。 这122名患者，总体的中位无进展生存期8.1个月，中位总生存期20.7个月。其中有50名患者因为水肿、认知/记忆障碍、神经病变等原因减少过治疗剂量： ● 32人经历过一次减药，最终剂量为75mg/天； ● 16人经历过2次减药，最终剂量为50mg/天； ● 2人经历过3次减药，最终剂量为25mg/天。 尽管这些患者的治疗剂量最低减到了初始剂量的1/4，但分析计算显示，减少过治疗剂量的患者，疾病进展或死亡的风险是未减药患者的86%，死亡风险是未减药患者的78%，均没有显著差异。 经历过减药的患者相比未减药的患者，无进展生存期（左）和总生存期（右）均没有显著差异   但需要注意的是，这一研究中降低治疗剂量的都是出现了严重不良反应的患者，在未出现不良反应的患者中，减少剂量是否也不会影响疗效？这还有待进一步的研究。   既然减量不减效，为何推荐剂量那么高？   抗癌药减量不影响疗效的研究，我们报道过不少，比如让PD-1使用成本降低16倍的超低剂量免疫治疗（参考：PD-1使用成本降低16倍, 疗效依然显著! 到底怎样做到的？），以及曲妥珠单抗辅助治疗9周不比1年差（参考：一年太长久, 两个月即可! ASCO临床大发现: 抗癌药使用时间或可缩短, 不影响疗效）等。 既然药物剂量减少了那么多也不会影响疗效，那为什么推荐剂量那么高呢？很多人第一反应大概是药厂想多挣钱，这个原因可能存在，但更重要的恐怕还是现在的药物研发模式。 一个药物要上市，大多都要经历三期临床研究，人数由少到多，目的也不尽相同：I期研究主要是确定药物剂量；II期研究验证药物的安全性；III期研究最终证明药物的疗效。 通常来说，I期研究都会做一个剂量递增试验，找出患者可以耐受的最高剂量。就比如劳拉替尼的I期研究[2]，一共测试了每天10~200mg共7个剂量，其中150mg和200mg的耐受性较差，剩下最高的100mg/天就成为进行后续临床研究乃至上市后的推荐剂量。 这样的做法确实有利于药物研发的成功，因为较高的药物剂量相对来说更能保证疗效，更容易在后续的III期研究中做出阳性的结果。但对患者来说，这一研发策略并不能选出最佳的药物剂量。 而在药物上市以后，进一步研究能不能减少药物剂量而不影响疗效，不仅要耗费巨资重做III期临床，还没法给自己带来直接的经济收益。目前来看，这依然是一个无解的难题，恐怕需要全社会的通力合作才能解决。   参考文献： [1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell […]

印度，可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。 作为一个颇为“魔幻”的国家，我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说，印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。 受益于印度特殊的专利制度，药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫，印度仿制版只要200一盒，成为了很多中国癌友的救命药。 印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域，称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。 但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了，免疫药物的价格也要打下来： 最近，印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现，把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%，疗效依然优异[1]。 这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周，但在临床实验中，研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗，就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。 药物用量减到了推荐剂量的6%，药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到：“免疫疗法对某些癌症非常有效，但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低，许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[2] Kumar Prabhash博士 1 O药剂量多少合适？ 抗癌治疗中，药物剂量的大小是一个很关键的问题，剂量低了怕杀不死癌细胞，剂量高了又担心副作用太大，患者耐受不了。 目前的药物研发，大多要先确定一个最高耐受剂量，之后的疗效评估乃至临床应用，都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗？ 比如说免疫治疗药物O药，目前获批的剂量有两种：3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示，从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重，O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动[3]，而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下，将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度[4]。所以，PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。 2 头颈癌姑息治疗 低剂量O药疗效显著 Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者，其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗（TMC组），另外76名患者在节拍化疗的基础上，额外接受低剂量O药治疗（TMC-I组）。 研究中所用的O药剂量是20mg/3周，只相当于推荐剂量（240mg/2周）的6%。 中位随访10.9个月后，共有99名患者死亡。其中： ● TMC组患者死亡58人，1年生存率16.3%，中位总生存期6.7个月，中位无进展生存期4.6个月，3级以上不良事件发生率50%； ● TMC-I组患者死亡41人，1年生存率43.4%，中位总生存期10.1个月，中位无进展生存期6.6个月，3级以上不良事件发生率46.1%。 相比于单纯的节拍化疗，仅仅是6%推荐剂量的O药，就让患者的死亡风险减少了45%，不良反应也没有增多，可以说疗效十分优良。 低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险 3 其它癌症 低剂量免疫治疗未来可期 除头颈癌外，目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究： ○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中，20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%，而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高，但这一差距没有达到显著性要求。 ○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中，以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异，总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长，甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多[6]。 ○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者，在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解[7]。 在不少癌种中，低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效，希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究，进一步证实低剂量免疫治疗的效果，降低患者的负担。 另外，目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药，最小规格是40mg，是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂，开封后只能保存24小时，如果找不到人一起拼团，剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品，方便低剂量应用。 但话说回来，制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗？ 参考文献： [1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy […]