晚期胃癌

本月13日，2023年最新版本的NCCN《胃癌指南》(NCCN Guidelines for Gastric Cancer)获得了重大更新，这部分内容侧重于不可切除的局部进展期、复发性或转移性疾病的治疗。在过去几十年中，胃癌仍然是一个主要的全球健康问题。2022年，全球有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为全球第五大最常诊断的癌症，并成为癌症相关死亡的第三大原因。在中国，胃癌同样是癌症相关疾病的主要原因。本文将通过对2023.V1版本NCCN的最新解读带领大家全面且科学的了解晚期胃癌的靶向治疗的具体诊疗方案以及相关推荐。 晚期胃癌的一线及二线治疗推荐 晚期胃癌被定义为不可切除的局部晚期、复发或转移性疾病的全身治疗(不适合局部治疗)的胃部恶性肿瘤，全身治疗可缓解局部晚期或转移性胃癌患者的症状，提高生存率，提高生活质量。对于晚期疾病患者，首选使用 2 种细胞毒性药物的一线全身治疗方案，因为它们的毒性较低。在方案中使用 3 种细胞毒性药物应仅用于 PS 良好且易于获得频繁毒性评估的医学健康患者。 + 一线疗法 ①新版修订点：奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂，删除“通常优于”。 ②对于HER2过表达阳性腺癌患者，应在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗(首选联合氟嘧啶和铂类药物[顺铂为第1类药物，顺铂为第2类药物，奥沙利铂为2A类〕。fda批准的与曲妥珠单抗(一种生物仿制药)相似的生物医疗产品是合适的替代品。 ③HER2 过表达阴性疾病的首选方案包括纳武利尤单抗联合氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂治疗 PD-L1 表达水平为 ≥5 的肿瘤。纳武利尤单抗在某些情况下对CPS为<5（2B类）的肿瘤是有用的。 ④HER2阴性乳腺癌的首选治疗方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。 ⑤卡培他滨联合奥沙利铂也是晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。 ⑥FOLFIRI可作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗选择。 ⑦其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇联合顺铂或卡铂、多西他赛联合顺铂或氟嘧啶单药治疗(氟尿嘧啶或卡培他滨)多西他赛或紫杉醇。多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶。（2B类推荐）。 + 二线或其他疗法 二线或后续治疗方案的选择取决于之前的治疗和体能状态。 ①雷莫芦单抗联合紫杉醇(首选)或单药治疗是二线或后续治疗的第1类建议。 曲妥珠单抗是既往接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 过表达阳性腺癌患者的二线治疗选择。 ②单药多西他赛， 紫杉醇，和伊立替康也是二线或后续治疗的 1 类首选。 ③FOLFIRI是首选的治疗方案，如果既往未在一线治疗中使用过，可安全地用于二线治疗。 ④曲氟尿苷和tipiracil被推荐作为复发性或转移性胃癌患者三线或后续治疗的首选1类治疗方案。 ⑤二线或后续治疗的其他推荐方案包括伊立替康和顺铂，雷莫芦单抗联合伊立替康或FOLFIRI，以及伊立替康和多西他赛(2B类)。在某些情况下有用的治疗方案包括用于MSI-H/dMMR肿瘤的帕博利珠单抗或dostarlimab-gxly，用于TMB-H(≥10个突变/兆碱基)肿瘤的帕博利珠单抗，用于NTRK基因融合阳性肿瘤的恩曲替尼(entrectinib)或拉罗替尼（larotrectinib）。 靶向治疗药物的更新及盘点 目前，曲妥珠单抗、帕博利珠单抗/纳武利尤单抗、恩曲替尼/拉曲替尼等靶向治疗药物已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗治疗是基于存在HER2过表达。帕博利珠单抗/纳武利尤单抗治疗是基于PCR/NGS检测的MSI或IHC检测的MMR, IHC检测的PD-L1表达，或nhc检测的高TMB。TRK抑制剂恩曲替尼(entrectinib)和拉曲替尼(larotrectinib)治疗是基于NTRK基因融合检测的结果。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR，然后根据情况进行NGS检测，以确定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。 各大靶向药物推荐及更改一览 + 曲妥珠单抗 新版全身治疗原则第三条修正：HER2过表达阳性腺癌的一线化疗中应加入曲妥珠单抗。 研究确立了曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。 因此，对于HER2过表达阳性的腺癌患者，曲妥珠单抗应加入与氟嘧啶和铂类药物联合的一线化疗(由于毒性较低，首选奥沙利铂而非顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应在二线治疗中继续使用。 + Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki 新版已经更新近期临床数据，具体见下。   Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是由曲妥珠单抗和细胞毒性拓扑异构酶ⅰ抑制剂通过可裂解的四肽连接子连接而成的抗体-药物偶联物。ⅱ期destiny […]

2022年版CSCO胃癌诊疗指南更新重点是不可切除的晚期胃癌，有大量新药物加入指南，尤其是免疫治疗方面有明显的改变。我国自主研发的免疫治疗药物和ADC药物在晚期胃癌全程治疗中起到非常重要的作用。 免疫治疗一线治疗更新 一线治疗是指晚期癌症的初始全身治疗。2022版胃癌免疫治疗一线治疗更新如下图： 图一 免疫治疗一线更新，来源2022 CSCO指南会 2022 CSCO胃癌指南一线治疗新增了大量免疫治疗方案，增加了我国自主研发的信迪利单抗（抗PD-1）联合化疗。治疗方案基本上是向NCCN指南看齐，甚至更着重免疫治疗，是因为中国人群相比全球人群在化疗联合免疫治疗模式下获益更大。 图二 中国人群免疫联合化疗获益更大，来源2022 CSCO指南会 图三 对于特定患者即使PD-L1 CPS<5或未知，仍可考虑化疗联合免疫治疗 来源 2022 CSCO指南会 2022版CSCO指南与NCCN 2022 V2版指南相比一线治疗最大的差异是患者分层因素上除了传统的HER2阳性和HER2阴性外，还新增了dMMR/MSI-H人群，并推荐了相关免疫治疗方案，虽然并不是最优先的I级推荐，但由此可见CSCO指南对免疫治疗的重视。 图四 新增dMMR/MSI-H人群一线免疫治疗推荐 来源 2022 CSCO指南会 二线免疫治疗更新 二线治疗为一线治疗耐药进展后的后续治疗。CSCO指南二线免疫治疗部分同样新增了dMMR/MSI-H人群，这与NCCN指南一致，不过药物方面CSCO指南对于dMMR/MSI-H人群I级推荐为我国自主研发的PD-L1单抗恩沃利单抗，而NCCN指南为PD-1单抗，包括帕博利珠单抗和多塔利单抗。 此外NCCN指南与CSCO指南相比还多了肿瘤突变负荷（TMB）的分层，对于高TMB（≥10mutations/megabase）患者，NCCN指南推荐帕博利珠单抗，这可能是因为帕博利珠单抗在中国没有TMB相关的适应症获批。 图五 二线免疫治疗更新，来源2022 CSCO指南会 三线免疫CAR-T治疗值得关注  CSCO指南在三线治疗方面以往与NCCN指南差异在多了一个口服的抗血管生成药物阿帕替尼。今年CSCO指南三线治疗同样在免疫治疗方面有更新，不过由于相关研究还在初步阶段，更新主要表现为备注和注释的改变，详见下图： 图六 胃癌三线及后线免疫治疗更新 来源 2022 CSCO指南会   CAR-T细胞免疫疗法以往治疗实体瘤效果不佳，但CT041研究结果让人眼前一亮，显示出细胞免疫疗法用于胃癌治疗的潜力，因此2022 版CSCO指南以注释形式增加了我国自主研发的CLDN18.2 CAR-T细胞免疫疗法，这也是与NCCN指南明显不同的地方。 图七 CT041研究提示CAR-T在胃癌治疗大有潜力  来源 2022 CSCO指南会 二线靶向治疗终于等到雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是抗血管生成药物，早在2014年已经获批准用于胃癌二线治疗，因此NCCN指南也早已将其纳入。但由于药企的商业策略，雷莫芦单抗迟迟未能进入中国，直至最近才在中国上市，而2022版CSCO指南终于在二线治疗的I级推荐中加入雷莫芦单抗。 图八 胃癌二线治疗抗血管生成治疗更新 来源 2022 CSCO指南会 HER2阳性后线治疗国产ADC药物填空白 […]

胃癌已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在人类与胃癌抗争的一百年间，胃癌的治疗手段与治疗药物经历了多次变革。这其中，以晚期胃癌的药物治疗最为棘手，其探索的历程也最为坎坷。上世纪60年代以前，晚期胃癌的治疗大多以支持治疗为主。直到1960年后经过逐步探索发现，晚期胃癌患者可以从单药化疗中获益。之后学者们发现双药联合化疗，患者获益明显高于单药化疗。自此，化疗成为晚期胃癌药物治疗的基础。   近年来，随着恶性肿瘤治疗进入靶向治疗，免疫治疗时代。相关药物也在晚期胃癌治疗中发挥着重要作用。在靶向治疗药物中，尤以在REGARD及RAINBOW研究中获得优异表现的雷莫西尤单抗（Ramucirumab）格外引人瞩目。医学界特邀浙江省肿瘤医院应杰儿教授，为我们解读胃癌靶向治疗中崭露头角的抗血管生成药物，如何开创晚期胃癌治疗新格局。 你方唱罢我登场——晚期胃癌药物治疗的探索与发展 在人类与恶性肿瘤“较量”的一百多年中，胃癌的治疗历经数次变革。虽有赖于人类储存食物方式的发展与胃癌治疗手段的革新，百年间无数人因此免于罹患癌症。但胃癌仍是严重威胁人类健康的严重疾病。应杰儿教授表示，在全球胃癌诊疗发展进程中，中国扮演着重要的角色。我国无疑是胃癌大国，2020年我国胃癌新发病例达48万，全球占比43.9%，发病和死亡率均居第三位[1]。也就是说全球胃癌患者中一半在中国。   与此同时，胃癌的发病在我国也有其特点。相较于日本及韩国大量胃癌患者早期获得诊断，我国早期诊断胃癌患者，仅占全部胃癌新发患者的20%，存在明显差距。加之我国巨大的人口基数和胃癌新发患者，这也就意味着，我国临床上有大量的晚期胃癌治疗需求未被满足。   应杰儿教授介绍道，从上世纪60年代发现晚期胃癌患者可以从化疗中获益，几十年来，虽历经数次化疗药物迭代变迁，化疗一直作为晚期胃癌基石性的治疗方式延续至今，发挥了重要作用。但传统化疗药物很难令晚期胃癌患者的生存时间进一步提高，其治疗效果已达瓶颈。亟待全新治疗方式，改变目前晚期胃癌药物治疗的窘境。   近年来随着相关研究的开展与深入，免疫治疗和靶向治疗逐渐走上恶性肿瘤治疗的历史舞台。在晚期胃癌治疗领域，基于KEYNOTE-059等重要研究，免疫治疗逐渐成为晚期胃癌治疗的重要手段。PD-1单抗也已经成为晚期胃癌三线治疗的推荐药物。同时，化疗联合PD-1单抗的联合治疗模式，已经成为晚期胃癌一线治疗的标准方案。 雷莫西尤单抗——晚期胃癌二线靶向治疗“舍我其谁” 在晚期胃癌治疗领域，近10年来靶向治疗逐步走入临床并发挥重要治疗作用。应杰儿教授表示，在晚期胃癌领域，最重要的靶点就是HER-2，在晚期胃癌患者中约15%表现为HER-2阳性。在这部分病人中，已有相关研究证实，双药化疗联合曲妥珠单抗，患者可以获得明显的生存延长。因而，在晚期胃癌中HER-2检测及抗HER-2治疗显得尤为重要。但由于HER-2阳性胃癌患者仅占全部胃癌患者的15%，因而在一定程度上限制了靶向治疗的效果。   而在2014年RAINBOW研究结果公布后，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）逐渐走入人们的视野。在美国临床肿瘤学会（ASCO）2014年学术年会上，发表了一项全球III期临床研究。该研究旨在对转移性胃食管交界处和胃腺癌（mGC）患者给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇（PTX），与安慰剂（PL）+PTX治疗方案的疗效进行比较分析（RAINBOW 研究）[2]。 研究共纳入665例患者，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组330例，PL+ PTX组335例。研究结果显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组中位总生存时间（mOS）为9.63个月，相较于PL+PTX治疗组的7.36个月，明显提高。而雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组6个月和12个月生存率分别为72%和40%，也明显高于PL+PTX治疗组的57%和30%。另外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组与PL+PTX治疗组无进展生存时间（PFS）分别为4.4个月和2.86个月，客观缓解率（ORR）分别为28% 和16% ，提示雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，在晚期胃癌二线治疗中较单纯化疗患者获益明显。   基于在REGARD[3]研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物优秀的表现，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。同时，《美国国家综合癌症网络（NCCN） 2021胃癌诊疗指南》中将雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇作为一类推荐方案用于晚期胃癌的二线治疗。   应杰儿教授表示，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）是目前唯一批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物, 其联合紫杉醇已在很多个国家获批胃癌二线治疗适应证。而基于在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验的RAINBOW-Asia研究[4]结果公布，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在亚洲人群特别是中国人群中的有效性及安全性进一步得到证实。RAINBOW-Asia研究取得阳性结果在亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群中具有重要意义。基于该项研究，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批在我国上市后，相信也能够为我国晚期胃癌患者带来获益，将改变晚期胃癌药物治疗的现状。 单药治疗还是联合策略——看晚期胃癌治疗如何排兵布阵 晚期胃癌治疗的排兵布阵，是非常重要也无法避开的话题。应杰儿教授表示，晚期胃癌患者治疗策略的合理安排主要应当包含两个方面。首先，通过合理安排用药策略与药物联合治疗方式，以期尽可能延长患者生存。第二，对于晚期胃癌患者的治疗，通过多个学科、多种手段的共同参与，改善患者生存质量，延长患者生存时间。   基于既往公布的多项晚期胃癌一线治疗相关临床研究，化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗较单纯化疗，可以显著延长患者生存时间，已经成为晚期胃癌的标准一线治疗。这其中，对于HER-2阳性的胃癌患者而言，采用化疗联合靶向方案中加入免疫治疗能否使患者获益。我们期待更多临床研究和临床实践给我们答案。而HER-2阴性的晚期胃癌患者，仍推荐使用化疗联合靶向治疗方案。   对于晚期胃癌的二线治疗，应杰儿教授表示，虽然抗血管生成药物雷莫西尤单抗（Ramucirumab）目前在国内尚未获批上市。但基于目前已经进行的REGARD研究、RAINBOW研究及RAINBOW-Asia 研究，我们可以看到雷莫西尤单抗（Ramucirumab）单药或联合化疗均为晚期胃癌患者带来良好获益。未来，随着雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在国内获批上市，相信也有望成为晚期胃癌二线治疗的标准方案。 探索更多晚期胃癌治疗策略——抗血管生成药物前景广阔 我们可以看到，在目前公布的相关临床研究中，对于晚期胃癌药物治疗，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）已经展现出良好的疗效的安全性。对于未来晚期胃癌治疗想要进一步提升患者生存获益有哪些方向需要研究，以及雷莫西尤单抗（Ramucirumab）为代表的靶向治疗药物，有哪些探索的方向可以使其更好的发挥抗肿瘤效果。应杰儿教授表示，要想进一步延长晚期胃癌患者生存，未来在治疗方式上有两个方向值得探索。   首先，进一步加强多学科联合治疗的模式，在晚期胃癌治疗过程中，深入有效的多学科合作，有助于发挥学科优势，制定最为合理安全的治疗方案使患者获益。第二，目前我们看到靶向联合化疗在胃癌治疗中的重要作用，在未来，我们需要探索更多的联合应用组合。靶向联合免疫或者“双靶”药物联合，都值得我们进一步研究。   应杰儿教授表示，目前雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批应用于晚期胃癌二线治疗，希望将来随着研究进一步深入，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）可以在晚期胃癌的一线治疗，甚至是胃癌患者的术后辅助治疗，新辅助治疗中发挥作用。如何在胃癌全程治疗中“亮剑”将是雷莫西尤单抗（Ramucirumab）未来重要的研究方向。   最后，应杰儿教授强调，不论是探索更多的药物联合策略，还是探索药物适应证进一步前移，希望以雷莫西尤单抗（Ramucirumab）为代表的靶向治疗药物，能够在胃癌全程治疗中，尽可能多的为患者带来生存获益。不论是传统治疗方式化疗，还是近年来兴起并蓬勃发展的免疫、靶向治疗。只有在精准治疗，个性化治疗理念的引导下，合理安排治疗策略才能最终给患者带来最大获益。 参考文献： [1].国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》; [2].Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo […]

据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万，其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。中国用占世界1/5的人口“承包”了近1/2的胃癌新增病例数和死亡病例数。 随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来，可以借助分子分型进行胃癌的诊疗。现阶段HER2阳性、微卫星不稳定（MSI）、PD-L1表达三种分子标志物已经被用来指导临床用药。     结合Nature子刊综述，聊一聊胃/胃食管结合部癌（下文简称胃癌）靶向治疗的研究进展与未来研究的发展方向。   一、分子分型 图1 TCGA胃癌亚型分子特征 TCGA研究根据聚类结果将原发性胃癌分成4个亚型，分别EB病毒感染（EBV）、MSI、染色体不稳定（CIN）及基因组稳定（GS）。EBV型胃癌常见于胃底与胃体，组织学表现为高度免疫细胞浸润并伴随PD-L1和PD-L2高表达。分子层面除了CpG岛甲基化特征外，常含有PIK3CA, ARID1A, BCOR突变。 MSI型胃癌由于DNA错配修复（MMR）相关蛋白存在突变或被抑制表达，所以出现MSI表型，近15% MSI-H胃癌与林奇综合征相关。组织内有大量淋巴细胞浸润，并高表达PD-L1等免疫检查点蛋白。CIN型胃癌染色体非整倍性，占胃癌亚型约50%。该亚型常伴有TP53突变，酪氨酸激酶受体基因（EGFR, ERBB2 FGFR2等）扩增，KRAS, NRAS, VEGFA等基因变异。除以上3种亚型外无明显特征的胃癌被归为GS型。四种亚型中GS型胃癌预后最差，而EBV型预后最好。 二、生物标志物 图2 HER2表达的时空异质性 胃部肿瘤内存在高度的基因型及表型异质性，常被认为是导致其针对生物标志物疗法失败的原因。例如针对HER2的靶向疗法，可能会清除表达HER2的肿瘤细胞，但无法抑制HER2阴性细胞的增殖。在约30%的HER2阳性患者中，接受含曲妥单抗治疗时会产生这种现象。 因此需要有新的药剂和方法去克服HER2表达的异质性。在其他的靶向疗法中也存在类似的耐药性机制，如针对EGFR扩增、FGFR2融合、MET扩增的疗法。ctDNA分析也正在被整合到靶向治疗临床试验中，用于重新入组那些肿瘤组织活检生物标志物阴性的患者。 三、靶向治疗 图3 T-DXd结构示意图 HER2靶向治疗 HER2在15-25%的胃癌人群中高表达。经过临床实践，HER2阳性定义为IHC2+/FISH阳性(ERBB2:CRP17比例≥2.0)或IHC3+（＞30%肿瘤细胞阳性）。曲妥单抗联合化疗现在是HER2阳性胃癌病人的标准一线治疗方法。其他靶向HER2的临床试验也在逐步开展，如拉帕替尼与卡培他滨和奥沙利铂联合作为一线治疗；帕妥珠单抗和曲妥单抗联合5-Fu和顺铂作为一线治疗；拉帕替尼联合紫杉醇作为二线治疗等。 新的HER2靶向药物试图克服固有的和后天的耐药性。其中一种方法是开发曲妥珠单抗-伊立替康类化疗药物的偶联药物（T-DXd），这是一种抗体-药物结合物（ADC），这种药物具有旁观者杀伤作用，因为释放的药物会影响周围的细胞，包括那些缺乏HER2表达的细胞，由此产生的细胞死亡可能会促进抗肿瘤免疫。 妥卡替尼，是小分子酪氨酸激酶抑制剂，与曲妥珠单抗联用靶向HER2不同位点，研究显示可以显著改善胃癌PDX模型，相关Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行中。另一种新型试剂ZW25是一种基于Zymeworks的AzymetricTM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。 FGFR2靶向治疗 FGFR2扩增发生在约5%的胃癌中，并常见于CIN和GS亚型，通常预后不佳。靶向FGFR2扩增药物在陆续开发中。泛FGFR TKI药物AZD4547在临床二期试验中失败；Futibatinib在临床前研究中显示出对FGFR1-4的高选择性抑制并不可逆地抑制FGFR2，相关临床二期试验正在开展中，用于测试在FGFR变异的肿瘤中的药物疗效。Bemarituzumab靶向FGFR2b剪切异构体，在一期临床试验中28名FGFR2扩增病人中的5名对药物响应良好。 EGFR靶向治疗 约5-10%的胃癌存在EGFR扩增或过表达，与较差的预后相关。大型随机临床试验未能证明在不经筛选的人群中EGFR靶向药物对患者的生存有明显的益处。EGFR扩增常伴随ERBB2, KRAS, NRAS, MYC和CCNE1的扩增及KRAS和GNAS的突变，这种伴随突变被认为是可能的耐药机制之一。为了克服对EGFR靶向治疗的耐药性，几种策略正在开发中，包括整合抗EGFR抗体和ADC。 MET靶向治疗 MET靶向治疗已经在MET阳性胃癌患者的大随机队列中进行了多次探索，但这些药物到目前为止都没有改善OS。MET第14号外显子跳跃被鉴定为一个有价值的标志物，可能会在将来的试验中指导分组。ctDNA分析发现MET D122bV/N/H和Y1230C突变是耐药产生的原因。 抗血管生成治疗 胃部肿瘤常分泌促血管生长因子，但临床研究表明在化疗中加入贝伐珠单抗作为一线治疗，与单纯化疗相比，未能证明OS有明显改善。相比之下，抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗在二线治疗中与紫杉醇联合治疗以及作为单一治疗显著改善OS。在国内进行的一项随机III期试验中，与安慰剂相比，选择性抑制VEGFR2的阿帕替尼也改善了先前接受过至少两种化疗的患者的OS。但遗憾的是目前没有明确的预测疗效标志物，临床试验只能在不加区别的患者中进行。 PARP抑制剂 在7-12%胃癌中，可以发现同源重组缺失（HRD）相关的特征，在3%的胃癌中可以发现HRD相关基因的胚系突变。然而，胃癌与HRD的临床相关性尚不清楚。在一项试验中，患者接受PARP抑制剂奥拉帕利联合紫杉醇，结果显示严重的杂合性缺失与OS的延长有关，这意味着HRD或其他形式的基因组不稳定性可能作为生物标志物。 Claudin18.2靶向治疗 Claudin18.2是细胞间连接的组成成分，在胃癌、特别是弥散性胃癌中高表达。在GS亚型中存在高比例的CLDN18–ARHGAP26/6融合。Zolbetuximab靶向Claudin18.2治疗晚期胃癌患者，临床获益率达到23%。Claudin18.2表达水平可以作为用药标志物。针对该靶点的临床试验在火热进行中。 ICIs 在一项临床试验中纳武单抗在作为第三线或后一线治疗，与安慰剂相比，延长了患有胃癌的亚洲患者OS。在一项全球II期研究中，28例胃癌患者接受抗PD-1抗体派姆单抗作为三线的治疗方案，ORR为11.6%，在PD-L1+患者中ORR为15.5%。MSI-H病患者预后较好、PD-L1表达高（CPS≥10）和TMB（≥10 mut/Mb）的趋势表明，这些生物标记物可以用于选择可能受益于ICI的患者。 四、生物标志物实验匹配 图4 基于生物标志物的靶向治疗 高通量测序技术的可用性和相应靶向治疗的发展，改变了胃癌患者的分子分层。基于生物标志物检测，患者可以更有针对性的接受最适合的靶向治疗与试验入组。 […]

冬瓜医生告诉你，胃癌患者如何走向治愈