文章来源:基因药物汇 为了规范癌症的治疗,各国的权威癌症学会都会根据本国的药物上市情况以及技术发展情况,发布权威的癌症诊疗指南,协助癌症专科医生的工作。这些指南主要按癌种撰写,内容翔实,薄则数十页、厚则上百页,基础扎实的专业医生看得懂,癌症患者们却被挡在了高高的门槛之外。 但癌症患者也有了解自身疾病、知悉治疗方案的迫切需求。为此,基因药物汇对主要的癌症指南及相关知识进行了系统化梳理,打破知识的壁垒,以科普的语言,带大家共同学习癌症指南中的知识。 对于非小细胞肺癌患者,尤其是晚期及转移性的非小细胞肺癌来说,能否用上靶向药,几乎成为了治疗难度低或高的分界线。 而靶向治疗药物同样也是当前非小细胞肺癌新药研发最重要的方向之一。随着研究的发展,越来越多的亚型被纳入靶向治疗的适应症当中,患者的生存期明显延长。 01 非小细胞肺癌患者应该重视哪些靶点? 简单来说,受到CSCO指南重点关注的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、RET、MET、NTRK,以及免疫治疗的标志物PD-L1和TMB。而CSCO指南中提及的推荐检测方案,除了常规的第一代检测以外,还包括二代测序技术(NGS)以及主要用于难以获得病灶组织的患者的cf/ctDNA技术。 在这些推荐检测的靶点当中,有一部分靶点已经有了上市药物,一部分靶点对应的靶向治疗药物仍处于临床试验阶段。因此,参与临床试验同样也是受到指南认可的、适合特定患者选择的寻求治疗的手段。 02 驱动基因阳性的患者,应该如何选择治疗方案? 不可手术,且无法使用放疗方案的Ⅲ期非小细胞肺癌患者(Ⅱ级推荐中靶向治疗方案推荐),以及Ⅳ期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者,CSCO指南推荐的靶向治疗方案主要包括: EGFR ALK ROS1 BRAF V600E 03 无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌患者应该如何选择治疗方案? 04 无驱动基因、鳞癌患者应该如何选择治疗方案? 05 还有哪些值得重视的靶点? 除了上述已经被写入CSCO指南的靶点及药物以外,还有部分靶点,在非小细胞肺癌的治疗中同样发挥着至关重要的作用。 RET RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib)和普雷西替尼(Pralsetinib)已经获得了FDA的批准,其中普雷西替尼更是已经在国内上市,获批了二线治疗适应症。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐,相信很快CSCO指南也会及时更新。 MET ex14跳跃突变 目前已经在世界任何国家上市的MET抑制剂共三款,分别是特普替尼(Tepmetko,Tepotinib)、卡马替尼(Tabrecta®,Capmatinib)以及在中国获批上市的沃利替尼(Volitinib,Savolitinib)。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐,相信很快CSCO指南也会及时更新。 KRAS G12C KRAS是非小细胞肺癌非常常见的突变类型,目前世界上首款获批的KRAS G12C抑制剂为Sotorasib(AMG-510),被誉为又一款革命性的抗癌新药。目前这款药物尚未进入中国,但许多同类药物的临床试验已经在国内开展。 NTRK NTRK抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效,也在多项临床试验中得到了证实。最新的NCCN指南已经将这类药物写入推荐当中,相信待药物获批后,CSCO指南也会及时更新。
文章来源:基因药物汇 近两个月内,世界肿瘤医学界经历了一番风起云涌,各类新药新方案迭出,多个领域迎来了零的突破,“硬茬”难治突变靶向药物震撼上市。 而在国内,抗癌药物的研发与上市同样迅速。如今,更多患者不再需要借助出国就医或国际会诊开具处方的方式来用上新药。药物获批上市的进度越来越快,患者与药物之间的距离越来越接近。 就在前两天,靶向/免疫/细胞三大领域均有重磅药物获得批准,向所有患者宣告中国的抗癌药物研发与临床试验正在逐渐与国际接轨。 靶向治疗 靶向治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”之一。凭借越来越多的治疗性靶标,以及疗效更好的新药,靶向治疗已经成为了众多晚期癌症患者心目中的最可靠的“救星”之一。 01 中国首款MET抑制剂沃利替尼获批 2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)官方网站更新了一条全新的批准消息,宣布批准沃利替尼(Volitinib,Savolitinib)的上市申请,用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 根据2020年ASCO大会上公布的数据,使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者,整体缓解率为49.2%,疾病控制率达到了93.4%,中位缓解持续时间9.6个月。 亚组分析结果显示,初治患者整体缓解率54.2%,疾病控制率达到了95.8%,中位缓解持续6.8个月;在经治患者中,沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%,疾病控制率同样高达91.9%。 曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者,中位无进展生存期达到了13.8个月。 02 “疗效太好”的索凡替尼,获批神经内分泌瘤 2021年6月18日,和黄医药(HUTCHMED)宣布,索凡替尼(Surufatinib)的新适应症获得NMPA批准,可以用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者。 这是索凡替尼的第二个神经内分泌肿瘤适应症,至此,胰腺和胰腺外神经内分泌肿瘤两类患者,都可以在治疗中选择索凡替尼,这款曾经在Ⅲ期临床试验中因“疗效太好”而提前终止的药物了。 作为此次批准的依据,SANET-p试验果显示,接受索凡替尼治疗的患者,整体缓解率为19.2%,中位无进展生存期为10.9个月;而使用安慰剂的对照组患者,整体缓解率仅有1.9%,中位无进展生存期为3.7个月;独立评审委员会评估得到的无进展生存期数据较长,但同样差距显著(13.9个月 vs 4.6个月)。 03 首款国产ADC维迪西妥单抗获批 2021年6月9日,NMPA网站上公布了一条全新的批准通知:由我国荣昌生物自主研发的创新抗体-药物偶联物(ADC)维迪西妥单抗(RC48-C014)获得批准上市,用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者。 这是我国获准上市的首款国产ADC药物,不仅代表着多线耐药的HER2阳性胃癌患者拥有了全新的后线、末线治疗选择,也标志着我国的癌症精准治疗进入了一个全新的时代。 2020年ASCO会议上公开的一项Ⅱ期试验结果显示,接受维迪西妥单抗治疗的患者中,24.6%达到了临床缓解,中位无进展生存期为4.1个月,中位总生存期为7.5个月。 2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者,包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案(包括曲妥珠单抗)治疗的患者。 结果显示,所有患者的整体缓解率为18.1%;曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%,3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说,111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。 所有患者的中位无进展生存期为3.8个月,中位总生存期为7.6个月。与既往的方案相比,这部分末线治疗患者的疗效取得了一定的提升。 这三款最近获批的靶向药物分属于三类不同的靶点,应用于三种不同的癌症,但其相同之处在于,都为该领域的患者带来了全新的选择方案,甚至是该领域“零的突破”。 这三款药物均由我国药企自主研发,代表着我国抗癌药物研发的顶尖成就。相信大家也注意到了,近几年,我国抗癌新药的临床试验项目数量远超往年。正是这越来越多的新试验,构建了新药成长的沃土,让患者们用上新药、好药的愿望成为现实。 免疫治疗 尽管靶向治疗的覆盖面越来越广,但也仍然存在部分患者,没有驱动基因突变,或查不出已经有应用价值的治疗性靶标。在以前,这部分患者只能考虑化疗,甚至没有治疗方案可以选择;而如今,免疫检查点抑制剂的出现为这部分患者带来了希望,逐渐成为了癌症精准治疗的另一个“支柱”。 01 非小细胞肺癌一线“通杀”:替雷利珠单抗 2021年6月22日,NMPA官方网站更新了一条全新的批准消息,宣布批准替雷利珠单抗(百泽安,Tislelizumab,BGB-A317)的新适应症,联合化疗(培美曲塞+铂类化疗),用于一线治疗不可切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。 2021年1月,替雷利珠单抗曾获批用于一线治疗晚期肺鳞癌。至此次获批非鳞非小细胞肺癌一线适应症,替雷利珠单抗终于做到了非驱动基因突变的非小细胞肺癌一线治疗全覆盖! 根据RATIONALE 304试验的结果,替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗的方案,用于一线治疗Ⅲb或Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌,疗效显著超过了培美曲塞+铂类化疗。 试验共纳入334例患者,中位随访9.8个月。至结果发布时,接受替雷利珠单抗方案治疗的患者中有43.5%仍在接受治疗,而接受单纯化疗的患者中仅有18.0%仍在接受治疗。 中位无进展生存期:9.7个月 vs 7.6个月 整体缓解率:57.4% vs 36.9% 疾病控制率:89.2% vs 81.1% 中位缓解持续时间:8.5个月 vs […]
2020年7月29日——阿斯利康公司宣布,中国国家药品监督管理局(国家药监局)已正式将Savolitinib(沃利替尼)用于治疗间充质上皮转化因子(MET)14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的新药上市申请纳入优先审评。 Savolitinib是由和黄医药与阿斯利康联合开发的MET受体酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗间充质上皮转化因子(MET)14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC),这是Savolitinib在中国首个选择性MET抑制剂新药上市申请。 1 突破治疗现状,为MET罕见突变患者 带来新希望 中国每年新增肺癌病例超过77.4万例,占全球肺癌新增病例的37%[1]。大约80-85%的肺癌属于非小细胞肺癌[2]。据估计,约2-3%的非小细胞肺癌患者会发生MET14号外显子跳变[3]。多年来,MET罕见突变肺癌患者的治疗一直存在困境,患者预后差,对现有的标准治疗不敏感,在临床中始终缺乏有效的靶向药物。 Savolitinib是一种口服、高选择性的小分子MET抑制剂,其新药上市申请是基于一项进行中的Savolitinib单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET14号外显子跳变NSCLC患者的中国II期临床研究(clinicaltrials.gov注册号:NCT02897479)。 2 中国本土创新 率先惠及国内患者 值得一提的是,Savolitinib是国家1.1类创新药,作为中国本土药企孵化的创新原研靶向药,实现了从零到一的突破。这意味着针对MET罕见突变,中国独立实现了药物首创,本土研发和国际接轨。 2011年,和黄医药与阿斯利康就Savolitinib签订了全球专利许可、合作开发及商业化协议。Savolitinib的全球开发计划包括非小细胞肺癌、肾癌,并正在探索其他MET驱动的肿瘤。Savolitinib的自主研发,本土上市,和未来走向国际的道路,彰显了推进中国创新走向世界,推进国产创新药全球化脚步的前景。 3 关于优先审评 优先审评是国家药监局为鼓励研究和创制具有明确临床价值的潜在新药、临床急需的药品或疫苗、防治重大传染病和罕见疾病等疾病的药品,以及儿童用药新品种或剂型等而制定。潜在的新药可能具有明确的临床价值,用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病。纳入优先审评资格的新药上市申请可获国家药监局在审评审批的过程中优先配置资源。[5] 参考资料: [1]. Global Cancer Observatory. China Fact Sheet. gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [2]. 美国癌症协会. www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. [3]. Awad M et al. “MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.” Journal of […]
高通量测序的临床应用极大丰富了晚期非小细胞肺癌的靶向治疗手段,诸多驱动基因突变都有相应靶向药可供选择。 非小细胞肺癌的驱动基因除了常见的EGFR、KRAS外,还有BRAF、MET、ALK、ERBB2、ROS1、RET等。目前已经有大量针对这些基因突变的药物上市,还有更多的药物正处于临床或临床前阶段。 如今,针对MET 14号外显子跳跃突变的靶向药—Tepotinib、Capmatinib、沃利替尼相继亮相2020 ASCO,展示其激动人心的临床数据。 MET 14号外显子跳跃突变是一种常见MET基因驱动突变,在非小细胞肺癌中出现的频率约为1-3%。 之前,全球没有MET抑制剂获批,临床上利用ALK抑制剂来治疗非小细胞肺癌MET 14号外显子跳跃突变的患者,但缺乏可靠的临床研究数据支持。临床需要难以满足,MET抑制剂呼之欲出。 直到2020年,MET通路终于有了真正的单靶点高度特异性抑制剂上市。 ● 2020年3月25日,日本厚生劳动省(MHLW)批准Tepotinib用于治疗携带MET14号外显子跳跃突变的不可切除性晚期或复发性非小细胞肺癌患者。 ● 2020年5月6日,美国FDA加速批准Capmatinib用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。 与此同时,另一款国产MET抑制剂沃利替尼(savolitinib)也在本届ASCO闪耀登场。 图1. 三大MET抑制剂分子结构图 三足鼎立——三大MET抑制剂 表1. 三大MET抑制剂Exon 14+ II期临床数据一览 在2019 AACR上,沃利替尼已经展示了其展示其II期临床研究数据(NCT02897479)初步疗效,2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)会上陆舜教授将再次展示该研究更新数据,从已公布的三个MET抑制剂疗效数据看,和美日两个进口产品相比,该临床研究入组的70位MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者基线入组条件更差,其中93%的患者处于IV期,肺肉瘤样癌PSC患者超过1/3,脑转移患者超过1/4,沃利替尼治疗Exon14+NSCLC,客观缓解率仍然达到47.5%,疾病控制率更是高达93.4%,可以说是民族创新,疗效优异。 众所周知,晚期肺肉瘤(PSC)患者和脑转移患者通常预后都不是很好,这样看来沃利替尼数据相当亮眼。哪怕患者的病情很恶劣,也能从沃利替尼治疗中获益。 另一方面,沃利替尼安全可靠。副作用主要包括:周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等,在可接受的范围内。而且沃利替尼临床试验中并未出现过间质性肺炎等可能加重肺部病变的病例,在临床应用中会降低患者对用药安全的担忧。 总体来说,沃利替尼临床疗效优异,安全性也不差,考虑到沃利替尼临床入组患者PSC比例、脑转移比例更高,其未来临床应用场景可能会比其他MET抑制剂更广。 作为第一款有上市潜力的国产创新MET抑制剂,沃利替尼有望进一步开拓国产靶向药的疆土,填补国内MET抑制剂的空白,非常期待后续的临床数据更新。 参考资料: [1]. Phase II study of savolitinibin patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types ofnon-small cell lung cancer (NSCLC) harboring […]