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柳叶刀爆文:沃利替尼+奥希替尼双靶克服EGFR靶向治疗耐药!

作者:小D|2020年07月02日| 浏览:1.07万

EGFR是亚洲肺癌高发的驱动基因突变,通过EGFR-TKI靶向治疗可控制病情。但是,EGFR靶向治疗终究无法避免耐药,是个临床急需解决的难题,特别是对于三代EGFR靶向药奥希替尼(泰瑞沙)耐药的患者,处理起来更是棘手。攻克耐药方案在不断研发,近日在《柳叶刀》杂志上发布了奥希替尼联合沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后出现MET扩增的研究结果,为靶向耐药患者提供了新的治疗思路及选择。

 

 

 

瞄准EGFR靶向耐药主因抑制MET旁路激活

 

大家都知道,EGFR第1/2代靶向药耐药后有50%-60%患者可出现T790M突变,这时可用3代药奥希替尼治疗。其实,1/2代靶向药耐药患者中有超过5-10%会出现MET扩增,而奥希替尼一线耐药后也有15%患者会出现MET扩增。因此,MET扩增与EGFR通路密切相关,是EGFR-TKI(靶向药)耐药的“元凶”之一。因此,同时阻断MET及EGFR靶点便成为EGFR患者耐药解决的一大方案,特别是对于奥希替尼耐药后更是具有重大研究价值。以下要介绍的TATTON研究就是用MET抑制剂联合EGFR抑制剂来治疗EGFR-TKI耐药。

 

该研究的治疗药物为沃利替尼+奥希替尼。沃利替尼(Savolitinib)是阿斯利康与和记黄埔医药合作开发的c-MET抑制剂(TKI),可以高选择性抑制c-MET受体酪氨酸激酶,是一种小分子口服靶向治疗药物。奥希替尼国内已上市,大家比较熟悉,不多做介绍。

 

 

TATTON研究:沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药MET扩增

 

研究设计:纳入既往靶向耐药的EGFR突变MET扩增患者

 

TATTON为1b期多中心、多臂研究,纳入了7个国家的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,分为A-D四个部分。本次公布了B及D这两个扩增队列的结果,入组的患者都有EGFR突变及MET扩增。

 

B部分为初始扩增队列,药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼600mg/300mg(最后入组的21例患者,若体重>55kg则用600mg,其余用300mg),具体入组人群为:

  • B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者;

  • B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者;

  • B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者;

  • 而D为后续扩增队列,药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼300mg,纳入既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。

 

共有144例患者进入B部分(B1为69例,B2为51例,B3为18例),42例进入D部分。更何况,使用沃利替尼+奥希替尼的患者中,B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%,接受双靶治疗还能有不错的疗效,可见该组合入脑效果也有一定潜力。

 

 

 

研究结果:双靶组合为无缘奥希替尼及奥希替尼耐药患者带来曙光

 

B部分:总人群ORR(客观缓解率)为48%,其中B1为30%,B2为65%及B3为67%。B部分的总人群中位PFS(无进展生存期)为7.6个月,其中B1为5.4个月,B2为9.0个月,B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%,B1-B3分别为18%、35%及49%。B部分总人群中位DOR(缓解持续时间)为9.5个月,B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。B部分的OS(总生存期)数据未成熟。

 

D部分:ORR为64%,中位PFS为9.1个月,1年PFS率为21%,中位DOR为8个月。OS数据未成熟。

 

 

 

从试验结果可以看到,特别值得一提的是,对于1/2代EGFR靶向药耐药后无T790M突变的患者一般只能以化疗作为后续手段,无疾病进展时间只有4个月,而沃利替尼+奥希替尼为这类人群带来了新治疗选择,有效率竟然达到64%-65%,PFS延长到9个月(B2和D部分),是比现有化疗方案PFS延长一倍以上!更何况,使用沃利替尼+奥希替尼的患者中,B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%,接受双靶治疗还能有不错的疗效,可见该组合入脑效果也有一定潜力。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药+MET扩增人群通过沃利替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的ORR及5.4个月的PFS(B1部分),说明双靶方案在多线使用后仍然有一定的疗效,沃利替尼能延缓奥希替尼耐药时间。

 

 

 

安全性:

B部分中,28%的患者因AE(不良反应)而停止使用沃利替尼,10%患者因AE而停用奥希替尼,其中27例严重AE与治疗相关。D部分中,3级及以上的AE发生率为38%。21%的患者因治疗相关AE而停用沃利替尼,5%因AE停用奥希替尼。

 

 

研究意义分析

 

1)EGFR靶向药耐药后,建议进行基因检测来明确耐药原因,以便更好的选择下一步治疗决策。研究显示,MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因,这类患者可以通过双靶联合(如奥希替尼联合沃利替尼)来克服耐药。因此,靶向治疗过程中,基因检测是个必不可少的“指南针”,有助于指导后续治疗。

 

2)对于1/2代EGFR-TKI耐药的患者,有多达一半患者检测不出T790M突变,这时除了化疗外几乎没有其他选择,沃利替尼+奥希替尼给这类患者提供了一个更优方案。

 

3)EGFR突变患者的终极保底药奥希替尼一旦耐药后,临床应对策略困难,MET作为奥希替尼耐药的最主要原因,是个可针对的靶点。如上,沃利替尼联合奥希替尼对这类患者也展现了一定的疗效,能够延长奥希替尼的有效时间。

 

目前,沃利替尼+奥希替尼治疗奥希替尼耐药MET扩增患者的SAVANNAH研究(NCT03778229)正在开展中,并且另一项ORCHARD研究(NCT03944772)的亚组中也进行了沃利替尼+奥希替尼的疗效评估。我们期待这两项II期临床试验的结果公布,为MET继发型耐药的检测及治疗意义带来进一步的证据!奥希替尼耐药,越来越不可怕!

 

 

参考文献:

Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet. 2020

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