泛癌种

1997年，全球首个肿瘤靶向药利妥昔单抗获FDA批准，肿瘤学正式进入了精准治疗的时代。到如今，越来越多的癌症患者会选择做个肿瘤测序，根据测序结果精准用药。而激酶抑制剂、单抗、ADC等精准治疗药物的发展，也让让越来越多的患者能从精准医疗中获益。   不过时至今日，在肿瘤精准医疗中依然有很多未解之谜，精准医疗可能还是不够精准。近日，《自然》杂志的子刊Nature Reviews Cancer就总结了未来十年中，肿瘤精准医疗亟待解决的六大谜题[1]。 谜题一：靶向药是不是用晚了？ 如果问最著名的靶向药是什么，伊马替尼（格列卫）绝对排得上号。以其为原型的电影《我不是药神》火遍全国，还推动了国内的医疗改革。 单说疗效的话，伊马替尼也十分的出众。慢性粒细胞白血病（CML）患者使用伊马替尼后，预期寿命甚至不受影响。除了每天要按时服药外，跟健康人没什么两样。 但在实体瘤里，靶向药的效果却差了很多。哪怕是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，在肺癌中的客观缓解率也只有55%左右，5年生存率约60%。问题出在哪里？药物的应用时机可能是很重要的一点。 不同于早期CML患者，终末期的CML患者使用伊马替尼的效果很差，缓解率10%左右，中位生存期只有1年。而实体瘤患者中，应用靶向药的患者大多已处于晚期，肿瘤已经发生了复杂的克隆进化，在靶向药的压力下很快就能进化出耐药性。 但在另一方面，实体瘤的驱动突变往往更为复杂，其靶向药的副作用很多也都比伊马替尼大，将伊马替尼的成功复制到其它靶向药中恐怕没那么简单。 谜题二：致癌突变为何有时致癌，有时不致癌 癌症是基因突变造成的一类疾病，然而很多癌症的驱动突变并不仅仅存在于癌症之中：   ● 肿瘤中最常见的TP53突变，同样存在于类风湿关节炎患者的滑膜中，而且类风湿关节炎几乎没有癌变的风险； ● 与骨髓异常增生综合征相关的SF3B1突变，在铁粒幼红细胞贫血中也很常见； ● 黑色素瘤中占50%左右的驱动突变BRAF，在80%的良性痣中也存在，频率比恶性黑色素瘤中还高； ● 在人体眼睑、食道黏膜、血液等的正常组织中，也能找到很多致癌突变。 另外，还有研究发现，乳腺导管原位癌的HER2突变频率，比浸润性乳腺癌更高；膀胱癌中FGFR3的突变频率也和肿瘤的侵袭性负相关。 这些发现共同提出了一个问题——细胞的癌变，除了获得关键驱动突变外，还需要哪些条件？这些驱动突变是如何与其它因素一起造成细胞癌变的？ 非恶性组织中的癌症驱动突变 谜题三：泛癌种靶向药真的泛癌种吗？   精准肿瘤学的发展，为我们带来了一批泛癌种靶向药。不管你的肿瘤组织学来源是哪，只要检出了特定的基因突变就可使用。就像去年刚在国内获批NTRK抑制剂拉罗替尼，不管是肺癌、乳腺癌还是结直肠癌，只要检测到了NTRK融合突变就可应用。 然而，并非所有的靶向药都是这样。就比如BRAF抑制剂，在携带BRAF突变的黑色素瘤和毛细胞白血病中效果都不错，但对携带相同突变的结直肠癌疗效不佳。 当然，目前这一问题的原因已经得到了破解，结直肠癌中的BRAF被抑制后，会通过EGFR重新激活下游的MAPK通路，当与EGFR抑制剂联用时，BRAF抑制剂也能在结直肠癌中获得不错的疗效。但在其它靶向药中，是否也会出现组织来源影响疗效等类似现象？ BRAF抑制剂对黑色素瘤和毛细胞白血病很有效，但只有与EGFR抑制剂联用才对结直肠癌有效 谜题四：肿瘤异质性怎么解决？ 肿瘤，尤其是实体瘤，经常有很强的异质性，不同的转移灶，甚至同一个病灶里的不同区域，都可能是不同的亚克隆。这些亚克隆对同一种治疗的反应不同，精准治疗的成功很大程度上取决于一次能靶向多少亚克隆。 而且，不同的亚克隆之间会相互争夺养分和生存空间，存在很强的竞争关系。如果其中一个亚克隆被精准治疗清除，其它的亚克隆可能因为竞争减弱快速增长，形成混合反应。这也是肿瘤精准治疗中的一个难题。 靶向不受致癌突变影响的共有野生蛋白可能是这个问题的一个解决方法，比如CAR-T疗法常用靶点CD19就是除浆细胞外所有B细胞都会表达的标志物。靶向CD19可以把恶性的B细胞连同正常的B细胞一并一网打尽。只不过这种方法难免影响没癌变的正常细胞，带来的副作用不一定可以接受。 精准治疗对不同亚克隆的影响 谜题五：患者基本特征会对治疗有什么影响？ 个体差异是医学领域永远无法回避的一个问题，在肿瘤治疗中也是如此。很多癌症的发病率和肿瘤遗传景观都有明显的地理差异或种族差异，有些和区域流行的病毒毒株相关，有些和生活方式相关，有些和患者的遗传背景相关，比如：   ● 华南地区鼻咽癌高发被认为和当地流行EBV高危毒株有关； ● 山东临朐传统食物酸煎饼可能是当地胃癌高发的元凶； ● 亚裔年轻女性癌症患者中，发生酪氨酸激酶突变的频率明显高于其它人群。 另外，肠道菌的影响也不可忽略。已经有研究发现肠道微生物可以改变激素代谢，影响前列腺癌的治疗，一些肠道菌的丰度还被发现与免疫疗法的效果相关。 在肿瘤治疗中，该如何利用这些繁杂的信息实现更精准的治疗，目前还有待进一步研究。 谜题六：免疫治疗适合哪些人？ 免疫治疗在近些年获得的成绩无需多说，在很多癌症中都取得了很好的效果，而且有着长期获益的特点。但免疫治疗也有着有效率较低的缺点。 有效率低就要筛选出更可能对免疫治疗有效的患者，这样的指标目前主要有两类：一是TMB、微卫星不稳定性、错配修复缺陷等反应肿瘤突变负担的指标；二是PD-L1等免疫治疗靶点的表达。 然而，除了这两个指标外，还有很多指标可能会影响免疫治疗的效果，比如：   ● 肿瘤突变特征。肿瘤突变衍生的新抗原具有免疫原性才有助于免疫治疗； ● […]

6月24日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，由拜耳（Bayer）公司提交的硫酸拉罗替尼口服溶液（larotrectinib）的上市申请已获得批准。 这是一款“泛癌种”疗法，用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者，及患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意治疗方案选择的患者 。   NTRK开启了首个肿瘤治疗 “只看靶点不论癌种”的治疗理念 NTRK的检出率在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。   NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准拉罗替尼上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种，只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。   2022年4月，拉罗替尼的胶囊剂型首次在中国获批上市。此次口服溶液新剂型的获批，有望给需要的患者带来新的治疗选择。 横扫17大癌种 入脑效果强悍 2018 年 2 月 22 日，NEJM 正式发表 Larotrectinib 的综合研究结果。共包括三个临床研究：I 期成人，I/II 期儿童以及 II 期青少年和成人，一共 55 例患者共 17 种不同类型 NTRK 融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR） 为 75%（独立评审）和 80%（医生评审）。总体安全性良好，大多为 1-2 级不良事件。 2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。 Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。 NTRK抑制剂 肿瘤治疗下一波热潮 除了拉罗替尼，还有很多NTRK抑制剂在临床上展现很好的疗效： 1.恩曲替尼 2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。 2.Selitrectinib（Loxo-195） Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。 AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。 […]