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2023年终盘点(一):MET抑制剂

2023年终盘点(一):MET抑制剂

MET基因是一种原癌基因,编码上皮间充质转化因子(c-Met),是肝细胞生长因子(HGF)的受体。在生理条件下,MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动,而在肿瘤中,MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移,非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。   肿瘤中的MET通路变异可以是原发的,即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因;也可以是继发的,如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增,导致肿瘤耐药。   而MET信号通路的变异类型也有很多,常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异,也会影响MET抑制剂的治疗效果。   国内上市的MET抑制剂 目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。 赛沃替尼   赛沃替尼(曾用名沃利替尼)是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂,也是国内首个上市的MET抑制剂,于2021年6月获批用于MET外显子14(MET ex14)跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 在此前的II期临床研究中,61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗,30人客观缓解,整体ORR 49.2%,中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]。 谷美替尼   谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂,2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究GLORY中,79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%,中位OS 17.3个月,中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%,5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。 伯瑞替尼   伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂,2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究KUNPENG中,52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者,整体ORR 75%,中位OS 20.7个月,中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者(75岁以上)的ORR分别为100%、66.7%和85.7%。 特泊替尼   特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂,2020年3月在日本获批,2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。 在II期研究VISION中,313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%,中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]。   国外上市的MET抑制剂 除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外,在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。 卡马替尼   卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂,2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在卡马替尼的II期研究中,MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%,中位缓解持续12.6个月;经治患者ORR 41%,中位缓解持续9.7个月[4]。 而对于MET扩增患者,卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%,而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%(初治)或29%(经治)。   在研MET抑制剂 […]

小D
MET突变,从预后不佳到「救命靶点」,EGFR耐药终于有稳定可靠的治疗方案了!

MET突变,从预后不佳到「救命靶点」,EGFR耐药终于有稳定可靠的治疗方案了!

奥希替尼耐药,终于有了稳定可靠的治疗方案了!   对肺癌患者来说,EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变,EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一,从第一代到第三代靶向药物,给无数患者带来了治疗的希望。   EGFR靶向药的特点之一是有效率高,一般70%以上,同时副作用小,患者生活质量很高,基本跟正常人一样,遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示:晚期患者直接使用三代药奥希替尼,中位生存期高达33.1月,接近三年。   要知道,在没有靶向药的化疗时代,晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右,跟靶向药简直天壤之别。   但是千好万好,都绕不过一个问题:或早或晚,EGFR靶向药总有一天会耐药。所以,多数使用靶向药的肺癌患者,都会担心:靶向药耐药后,到底该怎么办?尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办?   这个问题研究者们始终在探索,在今年的ESMO2022年会中,我们终于迎来了一个令人振奋的消息:对部分奥希替尼耐药的患者,我们有了靠谱的解决方案了!   而这个解决方案就要从EGFR耐药后的继发突变说起。   在奥希替尼的一线使用中,平均20个月左右,部分患者就会开始出现耐药。而耐药的原因非常复杂:MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。   其中,出现MET突变往往意味着患者的预后不佳,根据临床研究显示,奥希替尼耐药后出现MET突变的概率大概在15%-30%之间。但随着MET抑制剂的出现,随着奥希替尼+MET抑制剂的联用方案的登场,奥希替尼耐药终于迎来了首个稳定有效的治疗方案! 近期,在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果,利用奥希替尼联合赛沃替尼(一款MET抑制剂)治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示:69例三代药耐药后出现MET扩增患者,接受奥希替尼+赛沃替尼治疗,有效率为30%;36例一代药耐药后未出现T790M突变,出现MET扩增患者,有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况: 此外,更加重磅的消息来自今年的ESMO大会。法国的Julien Mazieres教授首次公布了奥希替尼+特泊替尼(MET抑制剂)联合用于一线奥希替尼耐药后MET扩增的非小细胞肺癌患者患者临床研究的初步结果,同样证实了奥希替尼联合MET抑制剂能为患者们带来重要的缓解。 这个临床研究的名字叫做INSIGHT2研究。截至2022年4月26日,在425例预筛选患者中,研究者们共发现139例MET突变的患者(即MET突变率为32.7%)。其中有100例患者接受治疗,随机分为奥希替尼+特泊替尼的联合组和特泊替尼单药组。 临床结果显示,奥希替尼+特泊替尼的联合治疗对这部分患者产生了快速应答和长期缓解,大部分患者在6周内应答,一半缓解者应答持续时间超过6个月,最高ORR达到了54.5%。 EGFR耐药一直是压在所有患者心头的一块大石头,如今我们终于迎来了奥希替尼耐药后首个稳定有效的靠谱方案。 当然,关于奥希替尼耐药后的更多治疗研究我们的科研工作者们也在不断探索,包括EAI045 、TQB3804、CH7233163、BLU-945等药物,一直都在不断优化和尝试。 期待尽快有更多更新的药物上市,帮助EGFR耐药患者摆脱困境!  

小D
2022上半年抗癌新药汇总来了,涵盖10多个癌种!

2022上半年抗癌新药汇总来了,涵盖10多个癌种!

2022年已经过去一半,虽然防疫仍是这半年间人民健康生活的主旋律,但是肿瘤方面的新药获批和适应症获批仍数量惊人。 其中,肺癌新药和新适应症获批增加了6项、乳腺癌2项、食管癌4项、肝癌1项、妇科肿瘤3项、头颈部肿瘤4项、前列腺癌1项、膀胱癌1项、淋巴瘤和白血病共6项。接下来,小编按病种对每一项新变化进行了详细介绍,一起来看吧。 肺癌 1、恩沙替尼,商品名“贝美纳”,中国获批新适应症 2020年中国获批用于接受过克唑替尼治疗进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗; 2022年3月18日,在之前的基础上增加适应症,用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。 2、阿替利珠单抗,T药,中国获批新适应症 2020年T药联合化疗在国内获批用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌; 2022年3月16日,增加新适应症:单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞(TC)PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗; 美国FDA曾获批的适应症包括:1)Tecentriq+卡铂+依托泊苷被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗;2)用于转移性NSCLC,PD-L1高表达,EGFR或ALK阴性的转移性成人非小细胞肺癌(NSCLC);3)非小细胞肺癌的辅助治疗。 3、布格替尼,中国获批 2022年3月22日,布格替尼在中国获批单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。 此前,布格替尼在美国FDA批准用于二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌,以及FDA批准检测确诊的ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。 4、洛拉替尼(劳拉替尼),中国获批 2022年4月29日,洛拉替尼在中国获批用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 5、达拉非尼+曲美替尼,中国获批 国内首个双靶向联合治疗药物 2022年3月22日,达拉非尼+曲美替尼联合获批用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 6、特泊替尼,中国获批新适应症 2022年3月30日,特泊替尼在中国获批用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃的非小细胞肺癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。  乳腺癌 1、奥拉帕利,美国FDA获批新适应症 2022年3月11日,奥拉帕利在美国FDA获批用于高危早期乳腺癌的辅助治疗。 此前曾获美国FDA批准用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌,在中国仅获批用于卵巢癌患者。 2、戈沙妥珠单抗,中国获批 2022年6月10日,戈沙妥珠单抗在中国获批用于治疗接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 食管、胃癌 1、维迪西妥单抗,中国获批 首个国产ADC,靶向HER2药物 2022年1月5日,维迪西妥单抗在中国获批上市用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌),且至少接受过2种系统化疗的患者,成为了首款在中国获批的由中国公司开发的抗体偶联药物。 2、替雷利珠单抗,中国获批 2022年4月13日,替雷利珠单抗在中国获批上市用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。 3、特瑞普利单抗,中国获批 2022年5月13日,特瑞普利单抗在中国获批上市联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。 4、信迪利单抗,商品名“达伯舒”,中国获批新适应症 2022年6月底,信迪利单抗在中国获批了两个适应症,分别是: 1)联合化疗(顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶)一线治疗食管鳞癌; 2)联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 肝胆胰肿瘤 1、佩米替尼,中国获批 2022年4月6日,佩米替尼在中国获批上市用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 妇科肿瘤 1、帕博利珠单抗,K药,美国获批新适应症 2022年3月21日,帕博利珠单抗在美国获得FDA批准联合乐伐替尼用于非微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者,这些患者先前接受全身治疗后出现疾病进展,并且不适合进行治愈性手术或放疗。此前曾在美国获批用于治疗宫颈癌,在中国尚未获批。 2、贝伐珠单抗生物类似药,商品名“达攸同”,中国获批 2022年3月19日,达攸同在中国获批两个适应症: 1)联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗; 2)联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 3、卡度尼利单抗,中国获批 2022年6月29日,卡度尼利单抗在中国获批上市用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 前列腺癌 1、Lutetium Lu 177 […]

半夏
低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理方法,你知道吗?

低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理方法,你知道吗?

靶向治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)的综合治疗中占据重要地位。 近年来,除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外,间质上皮转化因子(MET)14外显子(MET ex14)跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。 作为NSCLC第四常见的基因突变类型,MET ex14跳跃突变常见于老年患者,并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂(MET-TKI)的获批使用,MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗,另一方面这类药物的不良事件(AE)管理也变得日趋重要。 MET-TKI药物概述 目前,国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有4个,即克唑替尼,卡马替尼,特泊替尼和赛沃替尼,其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂,而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强,脱靶率更低[1, 2](图1)。 图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价 1.特泊替尼 VISION研究[3, 4]表明,在纳入疗效分析的99名患者中,46%的患者获得客观缓解(95%CI 36%-57%),疗效持续时间约1年(中位时间 11.1个月)。 基于获益人群性队列(n=275)的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率(ORR)为 49.1%(95%CI 43.0%-55.2%),疗效持续时间为时间为13.8个月(95%CI 9.9-19.4)。 2.卡马替尼: GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明,在纳入分析的128名患者中,既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%(95%CI 29%-53%),而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%(95%CI 30%-67%)和68% (95%CI 48%-84%)。 后续披露的研究结果显示,既往接受过一线或二线治疗的患者(n=100)独立审查ORR为44.0%(95% CI 34.1%-54.3%),而初治的患者(n=60)ORR则为66.7% (95%CI 53.3%-78.3%)。 3.赛沃替尼 NCT02897479研究[7]结果显示,纳入疗效分析的患者(n=70)的ORR为42.9%(95%CI 31.1%-55.3%)。 4.克唑替尼 PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者(n = 65)的ORR为 32%(95%CI 21%-45%)。 表1:MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览 特泊替尼 卡马替尼 赛沃替尼 克唑替尼 临床研究 VISIONPhase […]

半夏
肺癌靶向治疗与日俱进,MET抑制剂治疗带来新希望

肺癌靶向治疗与日俱进,MET抑制剂治疗带来新希望

在过去的几十年里,医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破,分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。 从分子生物学的角度看,癌细胞的异常增殖和侵袭性,是受基因调控的。因此,从基因的异常表达和调控失衡中,找到治疗肿瘤的方法,是非常有效且有力的方式。 肺癌领域里,科学们除了发现了EGFR,KRAS,ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因,也不断地努力,研制出了一代又一代的基因靶向药物,为无数的患者带来生存希望。 与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注,去年关注度较高的是:卡马替尼(Capmatinib)和特泊替尼(Tepotinib)。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息,参考文章: ○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68% ○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域 去年,JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例: 1 MET抑制剂治疗脑转患者见奇效 这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。 该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移,除了肺、胸膜和淋巴,连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是,患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。 图1:患者初诊和治疗9个月后的对比图 这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图,可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善,照这个趋势下去,患者很有可能达到完全缓解(CR)。 但天有不测之风云,患者在治疗9个月后,开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题,疾病快速进展,患者发生了脑实质和软脑膜转移,一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后,病情没有得到控制,反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。 命悬一线,患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他,在获得同意书后,医生随即给患者试用了卡马替尼(Capmatinib),患者的病情竟迅速得到了改善。头痛,恶心,疲倦,食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。 图2:患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图 两个月后,从患者的MRI影像评估结果看到: ○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变(A,B,C,D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果,右边为卡马替尼治疗后结果),服用2个月的卡马替尼后,左额叶的5毫米病变(图A左边黄色箭头处)变成残留的点状病变,病灶几乎快消失(图A右边黄色箭头); ○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变(图B左边黄色箭头处),在2个月后已检测不到有病灶了(图B右边); ○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号,在2个月后也彻底消失了(图C,D)。 这个病例中的患者,除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外,未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。 这个MET基因和肿瘤到底有着什么样的关系? 2 MET基因和肿瘤的关系 MET基因位于人类7号染色体的长臂上,正常情况下,它通路的激活能促进组织分化和修复,也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变,MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时,就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。 所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速,全身多处转移,这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。 c-MET信号调节通路 所谓MET EX14跳跃突变,就是MET基因中的外显子14编码区,出现跳跃突变,这就导致了MET持续活化,因而成为原癌的驱动基因。 在非小细胞肺癌中,MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右,肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是,老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。 过去,直接针对MET靶点的药物并不多,NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但,现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂,前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。 3 NEJM同天 MET抑制剂“双药”齐发 2020年9月3日,《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。 卡马替尼 在卡马替尼文献报道中,入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者: […]

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