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低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理方法,你知道吗?

|2022年04月07日| 浏览:9720
靶向治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)的综合治疗中占据重要地位。

近年来,除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外,间质上皮转化因子(MET)14外显子(MET ex14)跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。

作为NSCLC第四常见的基因突变类型,MET ex14跳跃突变常见于老年患者,并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂(MET-TKI)的获批使用,MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗,另一方面这类药物的不良事件(AE)管理也变得日趋重要。

MET-TKI药物概述
目前,国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有4个,即克唑替尼,卡马替尼,特泊替尼和赛沃替尼,其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂,而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强,脱靶率更低[1, 2](图1)。

图片

图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价

1.特泊替尼

VISION研究[3, 4]表明,在纳入疗效分析的99名患者中,46%的患者获得客观缓解(95%CI 36%-57%),疗效持续时间约1年(中位时间 11.1个月)。

基于获益人群性队列(n=275)的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率(ORR)为 49.1%(95%CI 43.0%-55.2%),疗效持续时间为时间为13.8个月(95%CI 9.9-19.4)。

2.卡马替尼:
GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明,在纳入分析的128名患者中,既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%(95%CI 29%-53%),而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%(95%CI 30%-67%)和68% (95%CI 48%-84%)。

后续披露的研究结果显示,既往接受过一线或二线治疗的患者(n=100)独立审查ORR为44.0%(95% CI 34.1%-54.3%),而初治的患者(n=60)ORR则为66.7% (95%CI 53.3%-78.3%)。

3.赛沃替尼

NCT02897479研究[7]结果显示,纳入疗效分析的患者(n=70)的ORR为42.9%(95%CI 31.1%-55.3%)。

4.克唑替尼

PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者(n = 65)的ORR为 32%(95%CI 21%-45%)。

表1:MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览
特泊替尼
卡马替尼
赛沃替尼
克唑替尼
临床研究
VISION
Phase II
NCT02864992
 GEOMETRY
mono-1
Phase II
NCT02414139
Phase II
NCT02897479
PROFILE 1001
Phase I
NCT00585195
研究设计
 开放标签、
 单剂量、
 多中心
 开放标签、
 单剂量、
 多中心
开放标签、
多中心
 开放标签、
 多剂量、
 多中心
主要完成时间
2021-12
2022-02
2021-12
2020-07
总人数
337
364
76
596
治疗方案
500 mg OD
21天 一疗程
400 mg BID
21天 一疗程

400mg(<50 kg) 或
600mg(≥50 kg)OD
21天 一疗程
250 mg BID
28天 一疗程
主要结局指标
客观缓解率(ORR)
客观缓解率(ORR)
客观缓解率(ORR)
客观缓解率(ORR)

MET-TKI的AE不容忽视
目前可供应用的于临床的MET ex14跳跃性突变靶向药物的总体AE发生率大致相当,常见的AE主要包括液体潴留(外周水肿、胸腔积液),低蛋白血症、肝酶异常(ALT/AST升高)、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻等)等,常见AE及发生率见表2。

表2 MET ex14跳跃突变靶向药物常见AE
药物
总AE发生率
最常见
一般AE
次要一
般AE
(发生率>10%)
严重AE
AE相关的
药物减量发生率
AE相关的
停药物发生率
特泊替尼
89%
(≥3级:28%)
外周水肿
(发生率:63%,>3级发生率:7%)
恶心、腹泻、
血肌酐升高、
低白蛋白血症、
血清淀粉酶升高
胸腔积液和全身性水肿
(发生率:15%)
33%
11%
卡马替尼
88%
(≥3级:46%)
外周水肿
(发生率:50%,>3级发生率:11%)
 恶心、血肌酐升高、呕吐、食欲下降、
疲劳、AL T 升高
药物相关性肺炎
未报道
未报道
赛沃替尼
>25%
外周水肿
(发生率:54%;
>3级发生率:9%)
恶心、ALT 升高、AST 升高、
呕吐、低白蛋白血症、食欲下降
肝功能异常和药物过敏
(发生率:24%)
未报道
14%
克唑替尼
94%
(≥3级:29%)
外周水肿
(发生率:51%;
>3级发生率:1%)
视力障碍、
恶心、腹泻
呕吐、疲劳和便秘
间质性肺炎
38%
7%

注:ALT:谷丙转氨酶;  AST:谷草转氨酶


MET-TKI不良反应如何处理?[10]
1.外周水肿

发生特点:

①外周水肿是MET-TKI最常见的不良反应,多呈迟发性(8周-5个月不等),且为轻度至中度水肿,好发于老年用药人群。

②外周水肿的发生机制不明,需要鉴别与其他疾病引起的水肿相鉴别:如心源性、肝源性、肾源性水肿及局部继发的淋巴结水肿;此外还需要与其他药物引起的外周水肿相鉴别:如化疗、抗抑郁药、降压药、激素、抗病毒药物等。

处理建议:

①重视早期的预防,以避免期避免药物的减量和利尿剂的使用。预防措施包括:用药期间使用护腿长袜、抬高床位、减少食盐摄入,并辅以水肿淋巴结按摩。

②对于出现外周水肿的患者,鼓励期保持日常活动,适当增加运动量。进行专门的锻炼,同时密切监测皮肤情况,避免损伤发生。此外,还可考虑酌情使用利尿剂及淋巴引流(手动或机械)。

③对于预防及治疗干预不佳的患者,应考虑靶向药物剂量减少、中断或间歇给药方案。

2.低白蛋白血症

(1)发生特点:

①发生机制不明,可能与肿瘤患者本身的血管同楼性、血清白蛋白水平及半衰期缩短有关。MET-TKI引发的水肿导致血浆渗透压的降低也可能是低蛋白血症的诱因之一。

②MET-TKI引发低蛋白血症多为轻度至中度。需要与肝、肾功能异常引起的低蛋白血症相鉴别。

(2)处理建议:

①对于非MET-TKI引起的低蛋白血症要进行及时对因治疗。

②酌情输注白蛋白及使用利尿剂有助于短期内缓解病情,防止病情恶化。

3.胸腔积液

(1)发生特点:

胸腔积液发生机制不明,有案例报道显示MET-TKI引起的胸腔积液细胞学特征以淋巴细胞为主[11]

(2)处理建议:

①患者使用MET-TKI期间若出现胸腔积液,首先要排除由于疾病进展引起的胸腔积液可能。此外,其他抗癌疗法,如化疗和放疗也可能引发胸腔积液,同样需要加以鉴别。推荐通过胸腔穿刺术和细胞学检查加以鉴别。

②≥3级胸腔积液推荐减少MET-TKI的使用剂量或中断治疗。

4.胃肠道反应

(1)发生特点:

文献报道MET-TKI导致的胃肠道大都数为为轻到中度,其发生率从高到低分别为:轻度至中度恶心(26%-46%)、呕吐(6%-29%)、腹泻(9%-39%)和便秘(20%)。

(2)处理建议:

①推荐将MET-TKI与食物同服,以减少胃肠道反应。MET-TKI导致的轻到中度胃肠道反应通常不需要进行药物减量或者停药,而对于≥3级胃肠道不良反应则应考虑药物减量或停药。

对于用药后出现腹泻的老年患者要加以重视,注意排除其他诱因。
5.血肌酐升高

(1)发生特点:

使用MET-TKI后的血肌酐升高,通常与MET-TKI抑制肌酐转运体有关,并不提示肾功能损害。一般情况下,服用MET-TKI 会使血肌酐水平较正常基线升高20%-25%,多表现为轻度-中度升高。

注:肌酐通过借由药物转运体,如有机阴离子转运体2(OAT2)、有机阳离子转运体2(OCT2)、OCT3、多药毒素挤压蛋白1(MATE1)、MATE2-K等通过肾小球过滤和肾小管分泌进入尿液[12]

(2)处理建议:

①在治疗的最初几个月对患者肾功能进行密切的监测,以便MET-TKI药物剂量的调整或停药。如患者血肌酐在使用MET-TKI短期内迅速升高,但停药后迅速下降(≤1 周)并恢复到正常值,通常提示MET-TKI对肌酐转运体的抑制而非肾功能损害。

②建议必要时肾病专科协助评估,以系统评价患者肾功能情况。

③可考虑使用胱抑素C(Cystatin C)作为监测肾功能的指标。CysC的血清浓度变化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响,与年龄、性别、饮食、体表面积、肌肉量无关,具有较高的敏感性和特异度。

④如有可能,推荐测量其他评价肾小球滤过率的指标,如51铬-乙二胺四乙酸(Cr-EDTA)及125I碘酞酸盐[13]
6.肝酶异常

(1)发生特点:与MET-TKI相关的肝酶异常(ALT/AST升高)多为轻度-中度,通过情况下是可逆的。

(2)处理建议:

①用药期间密切监测患者肝功能,对于轻度无症状患者通常不需要MET-TKI的减量及停药。

②基于循证医学证据,国内2015版《药物性肝损伤诊治指南》[14]尚不推荐预防性使用保肝类药物以减少药物性肝损伤的发生。建议在使用药物期间,特别是用药的前 3 个月加强生化检测,及时发现肝损并给予合理的治疗。

7.间质性肺病

(1)发生特点与MET-TKI用药相关间质性肺病(ILD)罕见,但一旦发病病情进展较为迅速。MET-TKI相关性ILD需要与肿瘤疾病进展、自身免疫性ILD及其他药物(如免疫检查点抑制剂)引起的ILD相鉴别。

(2)处理建议:

①对于考虑药物导致的ILD患者,建议请肺病专科协助诊治。

②积极完善相关检查,如肺活检、肺功能检查、支气管肺泡灌洗和支气管镜检查以协助诊断,并启动激素治疗。

8.其他不良反应:

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图2 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI其他不良反应

注意MET-TKI与其他药物间相互作用
MET-TKI药物在体内代谢依赖于肝脏的细胞色素P450酶(包括CYP1A2、CYP2C8、CYP3A4)和P糖蛋白(P-gp)等酶的参与,因此MET-TKI用药期间若联合使用以上酶的底物药物、抑制剂或诱导剂均可能对MET-TKI的疗效产生影响。

表3 MET-TKI代谢特点及注意事项
药物
代谢特点
用药注意
特泊替尼
CYP3A4酶与CYP2C8酶的底物;
由P-gp转运,P-gp有抑制作用
避免与CYP3A4抑制剂及P-gp抑制剂合用
卡马替尼
CYP3A4 和醛氧化酶代谢,是 P-gp 的底物;
可抑制 CYP1A2底物药物的代谢,同时可能抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、毒素挤压转运蛋白 (MATE)1 和 MATE2K 底物药物的代谢
避免与中度和强效 CYP3A 诱导剂合用;
避免与 CYP1A2/BCRP/MATE 1/MATE2K 底物药物合用;
赛沃替尼
 CYP3A4酶和CYP1A2酶的底物;
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶和醛氧化酶底物;
避免与强效 CYP3A 诱导剂合用;
避免与MATE1 和/MATE2K底物药物合用;
赛沃替尼可能导致 QTc 延长,与其他导致 QTc 延长的药物合用时需谨慎并密切检测
克唑替尼
由 CYP3A 代谢,是一种中度 CYP3A 抑制剂;抑制转运蛋白 P-gp、有机阳离子转运蛋白 (OCT)1 和 OCT2;
避免与强效CYP3A抑制剂合用,谨慎与中度 CYP3A 抑制剂合用;
避免与CYP3A 底物药物合用
表4 MET-TKI合并用药影响
药物种类
具体药物举例
合并用药影响
CYP3A4/5诱导剂
利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英和卡马西平或苯巴比妥等

可能加快MET-TKI代谢,降低其血浆浓度
CYP1A2诱导剂
孟鲁司特、奥美拉唑和莫雷西嗪等
CYP3A4/5强抑制剂
酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦和利托拉韦等

可能减慢MET-TKI代谢,增加其血浆浓度
CYP1A2强抑制剂
环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明等
P-gp抑制药物
胺碘酮、利多卡因、硝苯地平、维拉帕米等
P-gp底物药物
地高辛、依托泊苷、强心苷、布尼洛尔等
此外,常用食物如柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁等会影响细胞色素P450活性,服药期间避免进食。
小结

MET-TKI 作为NSCLC MET ex14 跳跃突变的重要治疗选择,疗效值得肯定,尽管目前的研究证据表明MET-TKI的不良反应整体具有良好的耐受性,但临床医生在应用该类药物时仍需加强对其不良反应的管理,重视不良反应的早防早治,以期进一步裨益于患者。

 

参考文献:
[1] Reungwetwattana T, Ying L, Zhu V, et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable[J]. Lung Cancer, 2017,103:27-37.
[2] Liang H, Wang M. MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer: Mechanism of MET Dysregulation and Agents Targeting the HGF/c-Met Axis[J]. OncoTargets and Therapy, 2020,Volume 13:2491-2510.
[3] Hiroshi S, Masahiro M, Terufumi K, et al. Tepotinib in patients with NSCLC harbouring MET exon 14 skipping: Japanese subset analysis from the Phase II VISION study[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2021.
[4] Paik P K, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations[J]. New England Journal of Medicine, 2020,383(10).
[5] Wolf J, Seto T, Han J Y, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020,383(10):944-957.
[6] Groen H J M, Akerley W L, Souquet P J, et al. Capmatinib in patients with METex14 -mutated or high-level MET -amplified advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC): results from cohort 6 of the phase 2 GEOMETRY mono-1 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020,38(15_suppl):9520.
[7] Psl A, Pjf C, Pxl D, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. 2021.
[8] A Study Of Oral PF-02341066, A c-Met/Hepatocyte Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor, In Patients With Advanced Cancer[J]. 2015.
[9] Drilon A, Clark J W, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration[J]. Nature medicine, 2020,26(1):47-51.
[10] Cortot A, Le X, Smit E, et al. Safety of MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With MET Exon 14 Skipping Non-small Cell Lung Cancer: A Clinical Review[J]. Clinical Lung Cancer, 2022.
[11] Tachi H, Nishino K, Nakaizumi T, et al. A case of ROS1‐rearranged lung adenocarcinoma exhibiting pleural effusion caused by crizotinib[J]. Thoracic Cancer, 2020(7).
[12] Nakada T, Kudo T, Kume T, et al. Estimation of changes in serum creatinine and creatinine clearance caused by renal  transporter inhibition in healthy subjects[J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2019,34(4):233-238.
[13] 龚珂, 秦东芳, 王学晶. 肾小球滤过率测量方法的研究进展[J]. 中华检验医学杂志, 2020,43(4):5.
[14] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2015,023(011):810-820.

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