甲状腺髓样癌

5年前，咚咚曾介绍过一个重磅抗癌药LOXO-292，治疗RET突变肿瘤有效率高达69%。如今这一药物已经在国内获批，并有了正式的中文名——塞普替尼。   而就在不久前结束的ESMO大会上，塞普替尼的两项III期研究结果公布，再次证明了它的超强疗效： 01 在RET突变非小细胞肺癌中，塞普替尼组患者中位无进展生存期（PFS）为24.8个月，超过2年，患者进展或死亡风险降低54%[1]。 02 在RET突变甲状腺髓样癌中，塞普替尼组患者中位PFS仍未达到，但相比使用卡博替尼或凡德他尼的对照组，患者进展或死亡风险降低72%[2]。   香港中文大学龙浩锋教授在ESMO上介绍塞普替尼治疗RET突变NSCLC的III期临床结果 肺癌中的“钻石”突变 在肺癌中，RET突变有些类似于ALK突变，也是一种“钻石”突变，罕见但有效。罕见是指它的突变频率低，在NSCLC中只有1%~2%[3]，而有效就是指RET靶向药的疗效特别好了。 本次塞普替尼治疗RET突变NSCLC的III期临床试验一共纳入了212名患者，以65岁以下不吸烟的女性为主，这也是各种驱动基因阳性NSCLC的好发人群。试验中，有129人接受塞普替尼单药治疗，另外83人接受K药联合化疗治疗作为对照。 最终的试验结果无愧RET的“钻石”突变之名。塞普替尼组患者84%获得缓解，而且疗效持久，中位缓解持续24.2个月。中位随访16.7个月后，塞普替尼组患者中位PFS达24.8个月。 而对照组患者客观缓解率65%，中位缓解持续11.5个月，中位PFS 11.2个月。相比K药+化疗，塞普替尼让患者进展或死亡的风险降低了54%。 得益于塞普替尼的强入脑能力，在有脑转移的患者中，塞普替尼的疗效优势更为明显。 研究中塞普替尼组基线时有可测量脑转移的17名患者中，颅内缓解率高达82%，而对照组相应的12名患者颅内缓解率只有58%。在所有患者中，塞普替尼也让颅内疾病进展的风险降低了72%。   塞普替尼降低RET突变NSCLC患者54%的疾病进展或死亡风险 甲状腺髓样癌“神药” 与肺癌中的罕见不同，在甲状腺髓样癌中，RET突变是最常见的一种驱动突变，几乎所有遗传学甲状腺髓样癌和25%~50%散发甲状腺髓样癌都携带RET突变。 目前，卡博替尼和凡德他尼两种多激酶抑制剂已被批准用于甲状腺髓样癌的治疗，但更专业的RET抑制剂应该会有更好的效果。 塞普替尼治疗甲状腺髓样癌的III期临床试验共纳入了291名RET突变型甲状腺髓样癌患者，其中193人接受塞普替尼治疗，98人接受卡博替尼或凡德他尼治疗作为对照。 中位随访12个月后，塞普替尼组中位PFS尚未达到，1年PFS率86.8%；而对照组中位PFS 16.8个月，1年PFS率65.7%。相比卡博替尼或凡德他尼，塞普替尼让RET突变型甲状腺髓样癌患者进展或死亡的风险降低了72%。 中位随访15个月时，塞普替尼组193名患者中有10人死亡，18个月生存率估计为95.5%；对照组98名患者中有8人死亡，18个月生存率估计为92.8%。塞普替尼让患者死亡的风险降低了63%。 而且由于塞普替尼更加专一于RET，治疗副作用也要明显少于卡博替尼和凡德他尼。研究中塞普替尼组患者≥3级不良事件发生率52.8%，而对照组达到了76.3%。   塞普替尼减少甲状腺髓样癌患者75%的治疗失败（包括疾病进展、死亡和因副作用终止治疗）风险 目前，塞普替尼已经在国内获批用于RET突变的肺癌和甲状腺癌的治疗，并和另一款国内获批的RET抑制剂普拉替尼一同入围了2023医保谈判名单，明年有望进入医保。届时RET突变肺癌和甲状腺癌患者的经济负担或许也将大幅降低。   扫码加入咚咚RET患友群， 交流治疗经验、共同抗癌！     参考文献： [1]. Zhou C, Solomon B, Loong H H, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive […]

今年网上最火的药是什么？毫无疑问是“减肥神药”司美格鲁肽。从2022年开始，司美格鲁肽这种不用运动不用节食，每周一针就能轻松减掉20斤的神奇药物就被无数人追捧，各种购买使用攻略比比皆是。   但就在“减肥神药”被人们热捧之时，美国FDA发布了最高等级的黑框警告，警告司美格鲁肽等GLP-1激动剂可能会引起甲状腺c细胞肿瘤，并禁止有甲状腺髓样癌病史或家族史的人，以及2型多发性内分泌腺瘤综合征患者使用GLP-1激动剂[1]。 不久前，欧洲药品管理局也发布了类似的安全警告，并要求相关生产厂家提供补充信息[2]。“减肥神药”真的会致癌吗？“减肥针”是不是不能打了？   FDA发布的司美格鲁肽黑框警告 GLP-1激动剂致癌疑云 GLP-1抑制剂现在是一类非常成功的糖尿病药物，它一方面刺激胰岛素分泌，一方面又能产生饱腹感抑制食欲，也因此被许多人当初“减肥神药”使用。但在它诞生之初，就有人怀疑过它可能导致甲状腺癌。 这是因为，甲状腺中的滤泡旁细胞（c细胞）同样表达GLP-1受体，会受到GLP-1激动剂的影响。2010年，丹麦科学家Lotte Bjerre Knudsen证实，长期使用GLP-1抑制剂会刺激小鼠和大鼠的甲状腺c细胞增生，增加发生相关肿瘤的风险[3]。 不过，在人类等灵长动物中，甲状腺c细胞上的GLP-1受体表达量比小鼠和大鼠低了不少，Knudsen对食蟹猴的试验也没有发现甲状腺肿瘤的增多。当时很多人都觉得，GLP-1增加甲状腺肿瘤的作用可能不会发生在人类身上，最终利拉鲁肽、司美格鲁肽等各类GLP-1激动剂还是顺利上市了。 不过在去年，法国蒙彼利埃大学分析使用GLP-1激动剂的患者发现，这类药可能还真跟甲状腺癌有关。研究估计，使用1~3年的GLP-1激动剂，与甲状腺癌风险提高58%，甲状腺髓样癌（来源于c细胞）风险提高78%相关。 GLP-1激动剂明显增加甲状腺髓样癌风险 “减肥神药”还能用吗？ 这样一看，司美格鲁肽等GLP-1激动剂好像还真的挺危险，癌症风险增加很多。而且，增加的主要是甲状腺髓样癌，并非有着“轻松癌”之称的甲状腺乳头状癌。那这么好的“减肥神药”就不能用了吗？ 首先，甲状腺髓样癌的预后虽然比不上“轻松癌”，但也是预后较好的一类癌症。根据美国国立癌症研究所的数据，甲状腺髓样癌的整体5年生存率在89%左右，早期患者更是有着99.9%的极高5年生存率，只是晚期患者5年生存率较低，只有40%[5]。 更重要的是，甲状腺髓样癌本身的发病率非常低，平均每年每10万人只有0.2例。即使其风险因为使用GLP-1激动剂增加了78%，发病率也只是增长到每年每10万人0.36例，绝对风险的增加很小。 相比之下，合理使用GLP-1激动剂的益处就大多了，逆转2型糖尿病，预防中风和心梗，这些都比甲状腺髓样癌绝对风险的微小升高更为重要。更别说，糖尿病和肥胖本身就是癌症的重要危险因素。 除了本身甲状腺髓样癌风险较高的患者，一般人使用司美格鲁肽等GLP-1激动剂降糖或减肥时其实不必过多考虑甲状腺癌的风险增加。与其担心甲状腺癌，倒不如担心司美格鲁肽高达84%的胃肠道不良事件报告率和每月2600元的治疗价格。 参考文献： [1]. https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/glp-1_analogs [2]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-april-2023-prac-meeting_en.pdf [3]. Bjerre Knudsen L, Madsen L W, Andersen S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation[J]. Endocrinology, 2010, 151(4): 1473-1486. [4]. Bezin J, […]

近年来，甲状腺癌是发病率明显升高的恶性肿瘤之一，且其中年轻患者的比例较高，因此引来了越来越多的关注。甲状腺结节也开始受到普遍重视，因为甲状腺结节在普通人群中非常常见。有研究显示，如果在成年人中对甲状腺行高分辨超声检测，接近70%的人群都可以检测到结节，这是高到惊人的比例。 很多人对体检发现甲状腺结节感到非常紧张，但其实完全不必过于担心。先写以下三点事实： （1）甲状腺结节是恶性的比例很低，绝大多数都是良性结节，恶性的比例可能低于5%，大多数情况下发现甲状腺结节可以无需治疗，随诊即可。 （2）甲状腺癌是所有常见恶性肿瘤中预后最好的类型，没有之一，治愈率非常高。 （3）这是一个很多人不理解的知识：甲状腺癌初诊断时，如果是常见的乳头状癌类型，肿瘤小于1cm且没有淋巴结转移，甚至可以考虑定期复查而不直接手术。你们没有看错，哪怕真的诊断为甲状腺乳头状癌，早期发现后都可以选择不切除，观察即可。（具体原理下一章再讲）   接下来，介绍下甲状腺癌的生存大数据： 甲状腺癌的预后和病理分型明显相关，常见的病理类型为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌，髓样癌和未分化癌，第一种和第二种最为常见，占据90%以上。 恶性程度按照上面的类型也依次升高，整体的5年生存率，甲状腺乳头状癌＞甲状腺滤泡状癌＞髓样癌＞未分化癌，前三种预后不错，但甲状腺未分化癌的恶性程度非常高，甚至超过了肺癌。 下面，依次罗列甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、髓样癌、未分化癌的预后数据。资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年纳入的甲状腺癌患者，计算5年生存率。 （注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。） 01 甲状腺乳头状癌   甲状腺乳头状癌是甲状腺癌中最常见的病理类型，也是预后最好的类型。5年生存率数据图形如下： 结果显示： 早期甲状腺乳头状癌的5年生存率接近100%。 中期甲状腺乳头状癌的5年生存率99%。 晚期甲状腺乳头状癌的5年生存率75%。 所有甲状腺乳头状癌整体的5年生存率接近100%，预后非常好，治愈率非常高。即使是晚期，生长也很缓慢，大多数能够存活5年以上，在晚期肿瘤中很少见。 02 甲状腺滤泡状癌 甲状腺滤泡状癌5年生存率数据图形如下： 结果显示： 早期甲状腺滤泡状癌的5年生存率接近100%。 中期甲状腺滤泡状癌的5年生存率98%。 晚期甲状腺滤泡状癌的5年生存率63%。 所有甲状腺滤泡状癌整体的5年生存率98%，预后也非常好，治愈率很高，只比甲状腺乳头状癌略差。 03 甲状腺髓样癌   甲状腺髓样癌5年生存率数据图形如下： 结果显示： 早期甲状腺髓样癌的5年生存率接近100%。 中期甲状腺髓样癌的5年生存率90%。 晚期甲状腺髓样癌的5年生存率40%。 所有甲状腺髓样癌整体的5年生存率89%，比甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌的数据差一些，但整体预后也已经是很不错，治愈率很高。 04 甲状腺未分化癌 最后一种是甲状腺未分化癌，不同于普通的甲状腺癌，甲状腺未分化癌属于少见的类型，恶性程度很高，预后很差。幸运的是，甲状腺未分化癌只占有所有甲状腺癌1-2%的比例，并且绝大多数见于60岁以上的患者。 甲状腺未分化癌5年生存率数据图形如下： 结果显示： 早期甲状腺未分化癌的5年生存率34%。 中期甲状腺未分化癌的5年生存率9%。 晚期甲状腺未分化癌的5年生存率4%。 所有甲状腺未分化癌整体的5年生存率仅仅只有7%，远远差于甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌，并且甚至差于肺癌和胃癌，由此可见恶性程度非常之高。如果真罹患甲状腺未分化癌，确实很不幸运。   以上就是甲状腺癌的整体生存数据，我们不难看出，除了甲状腺未分化癌，其余三种类型（占据甲状腺癌的98-99%）都预后很好，治愈率极高。所以，大家不需要对甲状腺结节过于恐慌，现在已经很明确，体检B超查到的甲状腺结节，绝大多数都不是恶性，即使是恶性，只要不是罕见的甲状腺未分化癌，治愈率就非常高，不必过于担心。 最后一句劝告：有些焦虑的患者发现身体有些轻微异常就很恐惧和慌乱（比如甲状腺小结节），这完全没有必要。人吃百谷生百病，年龄大了，会出现很多不需要治疗的轻微异常，也就是良性病变，不会影响生命。当发现甲状腺结节后，除了部分需要穿刺，大多数的结节定期复查甲状腺B超即可，好好生活，该吃吃该喝喝，这比肺结节的风险小很多。尊重科学和事实，千万别自己吓自己。 END  

用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者

精准医疗再进一步，期待更多患者受益

抗癌新药LOXO-292公布重磅临床数据，针对RET基因突变/融合，有效率高达69%——这应该是今年肿瘤治疗领域最大的黑马，已吸引全世界的关注 有些抗肿瘤药物，由于其有效率高，副作用小，大家亲切的称之为“抗癌神药”，让我们看到了“把肿瘤当做慢性病治疗”的希望。比如下面这5种药物，疗效得到了全世界的认可： PD-1抗体，使16%的晚期肺癌患者活过5年，堪称癌症治疗史上最大的突破； 奥希替尼AZD9291，针对EGFR突变，有效率70%，显著延长患者的生存期； Alectinib，针对ALK融合，有效率超80%，无进展生存期接近3年，； Larotrectinib，针对NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%； Niraparib，用于BRCA突变的卵巢癌患者，无进展生存期提高了4倍（国内有临床试验）…… 详情参考： 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位” 十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市 权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！ 重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期   今天我们再来介绍一个重磅新药——LOXO-292，虽然它只是一个代号，连正式的名字都没有，却早已名声在外。临床数据显示：LOXO-292针对RET基因融合或者突变的癌症患者，有效率高达69%。详细的临床数据将会于6月初在芝加哥举行的全球最具影响力的美国临床肿瘤学会议（ASCO）中公布。 顺便说一下，LOXO-292是由大名鼎鼎的LOXO公司研发，上文提到的针对NTRK基因融合的神药Larotrectinib（代号LOXO-101）就是他们开发的，有效率75%，快被FDA批准上市了。这是一家牛逼的公司，希望他们多开发针对其它靶点的药物，当然，这是美国的公司。   奇迹：两大神药无效后，LOXO-292力挽狂澜，脑部病灶消失   这位患者40岁左右确诊肺癌，无抽烟史，女性。确诊后经过基因检测没有EGFR/ALK/ROS1问题，只能进行化疗，效果不错，肿瘤明显缩小；大概20个月之后，化疗耐药，接下来吃了4个月特罗凯，也耐药了，之后使用了大概8个月的PD-1抗体Opdivo，效果并不好，还发生了脑转移，进行了全脑放疗。 这位患者并不甘心，又重新拿肿瘤组织进行了全世界最先进的Foundation One的基因检测，发现了KIF5B-RET基因融合，于是服用了Alectinib（也有RET靶点活性），从标准的600mg增加到900mg，最后脑部肿瘤依然进展，患者的状态很差，经常说胡话，也走不了路，只能躺在床上。具体过程如下： 按照传统的治疗手段，这位患者几乎没救了，只能等着。 幸运的是，她参加了LOXO-292的临床试验，从每天20mg吃到100mg，用药两个月之后全身的肿瘤缩小，意识逐渐清醒，也可以下床走路了。更重要的是脑部的6个肿瘤就消失了，具体如下： （图片来自，IASLC 2017）   LOXO-292针对四种肿瘤，有效率69%   这是在ASCO年会的摘要中公布的临床数据，更具体的数据会在6月初公布。   临床设计： 招募57位RET基因融合或者突变的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌和胰腺癌患者。这些患者都经过基因检测，确定有RET基因‍融合或者RET基因突变。   临床效果： 在32位可评估的患者中，有22位患者肿瘤明显缩小，总得有效率高达69%。其中，26位非小细胞肺癌患者中，17位患者的肿瘤明显缩小，有效率65%；6位乳头状甲状腺癌患者，5位患者的肿瘤明显缩小，有效率83%。   副作用： 常见的副作用包括疲劳（16%）、腹泻（16%）和呼吸困难（12%），大部分都是轻微的副作用。总的来说，LOXO-292的副作用不大，安全可控。   咚咚提醒： 1：LOXO-292目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到，而且患者必须得有RET基因融合或者突变。据了解在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者具有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中有超过60%的患者基友RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中有10%的患者具有RET基因融合。所以，做过基因检测套餐的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。 2：除了LOXO-292，还有一个针对RET基因的靶向药-BLU-667，有效率也高达45%，详情参考：癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世     参考文献： [1] V. Subbiah, et al., Selective RET Kinase […]

BLU-667是一个全新的抗癌药，甚至连正式的名字都还没有，初次亮相就吸引了全世界的关注，即将成为肿瘤治疗领域的黑马   4月14号，美国芝加哥，一年一度的美国癌症研究协会年会（AACR）已经召开，这是全球最重要的肿瘤学会议之一，全世界众多肿瘤医生和制药公司的专家们欢聚一堂，畅谈肿瘤治疗的新进展，就像打擂台一样，比一下谁家的新药或者新技术更牛。 昨天，AACR杀出一匹黑马——BLU-667，虽然它还没有正式的名字，却引起了很多人的关注。一期临床数据显示：针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达46%，控制率超过90%。   危重肺癌患者：坐着轮椅来参加临床试验，站着走出去   这位晚期非小细胞肺癌患者，74岁，有吸烟史。确诊癌症之后先进行了顺铂+培美曲塞和卡铂+紫杉醇的化疗，耐药之后通过基因检测发现有KIF5B-RET基因融合，于是参加凡德他尼+依维莫司的临床试验，肿瘤明显缩小，不过很快就耐药了，同时患者状态急剧恶化，发生了严重的呼吸困难，命悬一线，出门必须坐轮椅。 幸运的是，这位患者有机会参加BLU-667的临床试验，吃药两个月之后，肿瘤就开始缩小，五个月之后肿瘤缩小34%，达到了部分缓解的标准。当然，他的精神和身体状态也很快恢复，不再需要轮椅。 一位在现场的肿瘤专家评论道：这位患者坐着轮椅来参加临床试验，站着走出去。下面是患者用药前和用药两个之后的肿瘤变化情况，肿瘤明显缩小：   BLU-667针对三种肿瘤，控制率超90%   这是昨天刚刚公布的临床数据： 临床设计：招募40位RET基因融合或者图的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者。这些患者都经过基因检测，确定有RET基因融合或者RET基因突变。 临床效果：这40位患者经过评估， 18位患者肿瘤明显缩小，有效率45%，包括一位患者肿瘤完全消失；同时，20位患者肿瘤稳定不长大，肿瘤控制率高达90%。具体的临床数据如下： 副作用：BLU-667副作用比较小，大部分副作用都很轻微，3-4级比较严重的副作用发生的比例只有16%，包括ALT升高、高血压、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和白细胞升高。 请患者朋友注意：BLU-667目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到，而且患者必须得有RET基因融合或者突变。据了解在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者具有RER基因融合，在甲状腺髓样癌中有超过60%的患者基友RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中有10%的患者具有RET基因融合。所以，做过多基因检测的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。   参考文献： [1] Vivek Subbiah, et al., Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0338 [2] AACR poster

XL184，卡博替尼，是一个神奇的多靶点、小分子抑制剂，主要抗血管生成为主，同时兼顾RET、MET等靶点。在肾癌、肝癌、肉瘤、肺癌等多种实体瘤中，有应用的场景。 昨天，美国药品监督管理局宣布：批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗，从而与索坦平起平坐，甚至大有取而代之的趋势。 这项批准是基于一个入组了157名患者的二期临床试验。157名中危或者高危的晚期肾癌患者，一组接受卡博替尼60mg每天治疗（79人），另一组接受索坦50mg每天（吃4周休息2周）（78人）。入组的病人主要是中危的患者，两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。 入组卡博替尼的这一组，中位年龄是63岁，大部分人体能评分是0分或者1分，肿瘤的直径平均有7.2cm。转移灶主要是肺、淋巴结以及骨转移。其中32%的患者有超过2个转移灶。 两组的有效率是20% vs 9%，控制率为75% vs 47%，中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3‍个月，中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月……总之，卡博替尼优于索坦。 副作用方面，两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高；而卡博替尼组，腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。 卡博替尼最初是去年批准上市用于肾癌的二线治疗的，当时是和依维莫司比，总生存期延长了近5个月（详见：特大喜讯：肾癌最近上市了3个新药）。这一次的批准，一马当先，让卡博替尼站到了肾癌治疗更有利的位置上。 不过，肾癌的治疗，未来更有意义的对决是：双免疫治疗联合（PD-1抑制剂+CTLA-4抗体等）VS 免疫治疗+靶向治疗（PD-1抑制剂+贝伐或阿昔替尼或卡博替尼）（详见：双免疫vs免疫+靶向：争夺癌症一线治疗）。例如，PD-1抑制剂联合卡博替尼的临床数据，其实也不错：18位晚期实体瘤参与的临床试验提示：有效率为33.3%，疾病控制率为71%。 此外，上个月，卡博替尼又在甲状腺髓样癌中创建了佳绩。一项入组了330名晚期甲状腺髓样癌的三期临床试验，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受安慰剂治疗，最低随访了42个月，结果显示：卡博替尼明显延长了总生存期，26.6个月对21.1个月，延长了5.5个月！其中，有RET基因突变的患者，获益更多，这批患者的中位总生存期达到了44.4个月；而在RET基因野生型的患者中，其实卡博替尼和安慰剂的疗效是类似的。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc [2]Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819