在大多数人的观念中，癌症都是一种可怕的疾病，万一得了癌症，难免慌乱。这一慌乱就难免病急乱投医。各种抗癌方法，不管化疗、放疗、免疫还是靶向，各种疗法全都用上，期望能获得最好的疗效。 殊不知，抗癌疗法的应用并非越多越好。不恰当的联用不但对治疗无益，还有可能造成更严重的不良反应，甚至缩短生存期。 靶向+免疫治肺癌，疗效不增，毒性更大 免疫治疗和靶向治疗，都是肺癌治疗中常用的新型疗法，也都具有疗效好，副作用小的特点。然而这两类疗法却有些不搭，多项临床研究显示，无论是最常用的EGFR-TKI，还是“黄金靶向药”ALK-TKI，与免疫治疗联用都没有更好的效果[1,2]： ● 非小细胞肺癌二线治疗的CheckMate-057和KEYNOTE-010研究中，虽然整体上O药和K药延长了患者的生存期，但在正在使用或既往使用过EGFR靶向药的患者中，K药和O药都与化疗没有显著疗效差异。 ● KEYNOTE-021研究中，有7位患者接受了吉非替尼和K药联合治疗，5人出现了严重的肝损伤，并导致了治疗中断。 ● CheckMate-370研究中，克唑替尼与O药联合治疗13位ALK突变非小细胞肺癌患者，5人出现严重肝毒性，2名患者死亡。这也导致该研究被提前终止[3]。 不过，近来也有研究表明，接受靶向治疗的非小细胞肺癌患者，在靶向耐药后使用免疫治疗，也可能有不错的效果（参考：破解既往认知! PD-1抑制剂用于EGFR耐药的肺癌患者取得「神效」, 联合治疗有效率最高达90.6%！），接受靶向治疗的患者可以在耐药后改用免疫治疗，但同时联用免疫和靶向还是尽量避免吧。 EGFR+抗血管双靶，唯独奥希替尼联合有害 EGFR抑制剂与抗血管药物的联合应用也是非小细胞肺癌中常用的一种联合疗法。像厄洛替尼联合贝伐单抗，相比单独使用厄洛替尼能降低40%的死亡风险[4]。不过，目前最先进的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，与抗血管治疗联合却反而有害。 在BOOSTER研究中，155名EGFR T790M突变的患者接受了奥希替尼单药治疗或与贝伐单抗联合治疗，两组患者客观缓解率都是55%，而且联合治疗的中位治疗失败时间还比单药治疗断了2.6个月，出现的不良反应也更多[5]。 奥希替尼与贝伐单抗联合，反而更快耐药 双免疫治疗，PD-L1高表达患者中增毒不增效 PD-1联合CTLA-4的双免疫治疗也是一种常见的联合治疗。我们以前也介绍过，单免疫无效的患者可以试试双免疫（参考：PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期）。但双免疫治疗同时也存在毒副作用更大的问题，是一类高效但也高毒的治疗方法。 这也导致，在PD-L1高表达的患者中，直接应用双免疫治疗，非但疗效相比PD-1单药治疗没有优势，副作用还会更多。 KEYNOTE-598研究中，568名PD-L1≥50%的非小细胞肺癌患者接受K药联合伊匹单抗或K药单药治疗。两组患者的中位生存期分别为21.4个月和21.9个月，几乎没有差别。联合治疗组3、4级不良反应的发生率还比单药组高了12.2个百分点[6]。 不过另一项研究CheckMate-277显示，在PD-L1阴性，单免疫治疗效果不佳的患者中，使用双免疫治疗相比化疗能增加5个月的中位生存期[7]。 PD-L1≥50%的患者中，双免疫治疗相比单免疫治疗没有优势 癌症治疗中，一种药物在带来疗效的同时也会带来副作用。综合考虑药物的疗效、副作用，以及患者的身体承受能力，合理用药，才能获得最好的疗效。治疗癌症绝非用药越多越好。 参考文献： [1]. Moya-Horno I, Viteri S, Karachaliou N, et al. Combination of immunotherapy with targeted therapies in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2018, 10: 1758834017745012. […]
靶向药、PD-1/PD-L1抗体，是近年来涌现出来的新型抗癌药物，这些新型生物药，连同化疗药，构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过，靶向药和PD-1，即使一开始有效，一段时间以后，大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后，最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型，寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后，应该尽快二次活检，进行基因检测： ● 假如检测发现有T790M突变，可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼； ● 假如检测发现有MET扩增，可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人，二次活检，分子检测发现LAG-3高表达，加用LAG-3抗体，是可选的治疗选择。 当然，对于大多数病友而言，没有条件进行二次活检，或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么，接下来的治疗大概率就要换化疗了，这里面存在一个广大病友经常提问的话题：靶向药、PD-1等药物耐药后，又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂，接下来应该怎么办？ ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉，彻底更换为新药（一般为化疗药）？ ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1，在此基础上加用新药？ 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好？ 这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。 2015年，著名的IMPRESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓： 两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。 因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。 不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。 比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代，已经有众多大型回顾性研究显示，当PD-1抗体治疗耐药后，继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗，相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗，生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究，纳入974名患者，中位随访15.8个月后，678名患者疾病已进展，后续有299名患者接受了二线治疗，相比于直接更换为其他方案的患者，留用K药的患者，后续的生存期明显更长；尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友，疗效最好。 参考文献： [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]
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