癌症治疗切忌「贪多嚼不烂」：这些不当联用可能有危害，规范联用方案才是最优解！-咚咚肿瘤科

在大多数人的观念中，癌症都是一种可怕的疾病，万一得了癌症，难免慌乱。这一慌乱就难免病急乱投医。各种抗癌方法，不管化疗、放疗、免疫还是靶向，各种疗法全都用上，期望能获得最好的疗效。

殊不知，抗癌疗法的应用并非越多越好。不恰当的联用不但对治疗无益，还有可能造成更严重的不良反应，甚至缩短生存期。

靶向+免疫治肺癌，疗效不增，毒性更大

免疫治疗和靶向治疗，都是肺癌治疗中常用的新型疗法，也都具有疗效好，副作用小的特点。然而这两类疗法却有些不搭，多项临床研究显示，无论是最常用的EGFR-TKI，还是“黄金靶向药”ALK-TKI，与免疫治疗联用都没有更好的效果^[1,2]：

● 非小细胞肺癌二线治疗的CheckMate-057和KEYNOTE-010研究中，虽然整体上O药和K药延长了患者的生存期，但在正在使用或既往使用过EGFR靶向药的患者中，K药和O药都与化疗没有显著疗效差异。

● KEYNOTE-021研究中，有7位患者接受了吉非替尼和K药联合治疗，5人出现了严重的肝损伤，并导致了治疗中断。

● CheckMate-370研究中，克唑替尼与O药联合治疗13位ALK突变非小细胞肺癌患者，5人出现严重肝毒性，2名患者死亡。这也导致该研究被提前终止^[3]。

不过，近来也有研究表明，接受靶向治疗的非小细胞肺癌患者，在靶向耐药后使用免疫治疗，也可能有不错的效果（参考：破解既往认知! PD-1抑制剂用于EGFR耐药的肺癌患者取得「神效」, 联合治疗有效率最高达90.6%！），接受靶向治疗的患者可以在耐药后改用免疫治疗，但同时联用免疫和靶向还是尽量避免吧。

EGFR+抗血管双靶，唯独奥希替尼联合有害

EGFR抑制剂与抗血管药物的联合应用也是非小细胞肺癌中常用的一种联合疗法。像厄洛替尼联合贝伐单抗，相比单独使用厄洛替尼能降低40%的死亡风险^[4]。不过，目前最先进的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，与抗血管治疗联合却反而有害。

在BOOSTER研究中，155名EGFR T790M突变的患者接受了奥希替尼单药治疗或与贝伐单抗联合治疗，两组患者客观缓解率都是55%，而且联合治疗的中位治疗失败时间还比单药治疗断了2.6个月，出现的不良反应也更多^[5]。

奥希替尼与贝伐单抗联合，反而更快耐药

双免疫治疗，PD-L1高表达患者中增毒不增效

PD-1联合CTLA-4的双免疫治疗也是一种常见的联合治疗。我们以前也介绍过，单免疫无效的患者可以试试双免疫（参考：PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期）。但双免疫治疗同时也存在毒副作用更大的问题，是一类高效但也高毒的治疗方法。

这也导致，在PD-L1高表达的患者中，直接应用双免疫治疗，非但疗效相比PD-1单药治疗没有优势，副作用还会更多。

KEYNOTE-598研究中，568名PD-L1≥50%的非小细胞肺癌患者接受K药联合伊匹单抗或K药单药治疗。两组患者的中位生存期分别为21.4个月和21.9个月，几乎没有差别。联合治疗组3、4级不良反应的发生率还比单药组高了12.2个百分点^[6]。

不过另一项研究CheckMate-277显示，在PD-L1阴性，单免疫治疗效果不佳的患者中，使用双免疫治疗相比化疗能增加5个月的中位生存期^[7]。

PD-L1≥50%的患者中，双免疫治疗相比单免疫治疗没有优势

癌症治疗中，一种药物在带来疗效的同时也会带来副作用。综合考虑药物的疗效、副作用，以及患者的身体承受能力，合理用药，才能获得最好的疗效。治疗癌症绝非用药越多越好。

参考文献：

[1]. Moya-Horno I, Viteri S, Karachaliou N, et al. Combination of immunotherapy with targeted therapies in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2018, 10: 1758834017745012.

[2]. Bruno D, Dowlati A. Immunotherapy in EGFR mutant non-small cell lung cancer: when, who and how?[J]. Translational Lung Cancer Research, 2019, 8(5): 710.

[3]. Spigel D R, Reynolds C, Waterhouse D, et al. Phase 1/2 study of the safety and tolerability of nivolumab plus crizotinib for the first-line treatment of anaplastic lymphoma kinase translocation—positive advanced non–small cell lung cancer (CheckMate 370)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(5): 682-688.

[4]. Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(5): 625-635.

[5]. Soo R A, Han J Y, Dafni U, et al. A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as second-line targeted treatment in advanced NSCLC with confirmed EGFR and acquired T790M mutations: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 10-16) BOOSTER trial[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(2): 181-192.

[6]. Boyer M, Şendur M A N, Rodríguez-Abreu D, et al. Pembrolizumab plus ipilimumab or placebo for metastatic non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score≥ 50%: randomized, double-blind phase III KEYNOTE-598 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(21): 2327-2338.

[7]. Peters S, Ramalingam S S, Paz-Ares L, et al. Nivolumab (NIVO)+ low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v913-v914.

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