胆管癌，抗癌4年

年轻美丽的Sarah被诊断出肝内胆管癌时，儿子仅18个月大。 由于胆管癌缺乏常规筛查方法且临床特征不具有特异性，因此只有25%~30%的患者能在疾病早期就诊且肿瘤可切除，当时并无标准治疗方案。此时的Sarah就像被困在悬崖边，底下是一眼望不到头的深渊。 与癌症斗争长达4年之久的Sarah的故事发布在了顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。令人惊讶的是，病例报告的结尾罕见刊登了Sarah的父母感言。 不明所以的急性腹痛和背痛找上了门 Sarah过去身体一直很好，却在3年前突然腹痛和背部疼痛，于是去了一家医院检查。影像学检查提示原发癌或转移癌，病理活检显示中分化腺癌，排除肝外原发肿瘤的情况下，这些特征与肝内胆管癌的诊断一致。 但Sarah根本没有时间来接受这一晴天霹雳，等待她的是更为棘手的问题。 大多数肝脏肿瘤是由肝脏外的原发部位扩散而来的，只有少部分肿瘤发生在肝脏内部。眼下最要紧的事是区分转移性腺癌和胆管癌，Sarah的经典免疫组化模式CK7+、CK19+和CK20−也可见于胰腺、胃、小肠以及较少见的结肠转移癌患者。 然而，肿瘤标本的苏木素-伊红染色为Sarah胆管癌的确诊提供了关键证据（图1A和1B），胆管细胞模式是胆管癌的一个显著特征。 图1：肿瘤标本 图1A（右上区域）：苏木素-伊红染色显示低分化腺癌和邻近肝组织； 图1B（箭头）：高倍镜下，肿瘤细胞排列成类似鹿角的胆管图案 后来，Sarah接受了以治愈疾病为目的的扩大右肝切除术和Roux-en-Y肝空肠吻合术。病理检查结果显示6.5 cm×6.5 cm×6.0 cm腺癌，并有3个直径为0.3~1.4 cm的卫星结节。切缘阴性，但接近肿瘤（切缘与肿瘤之间距离＜1 mm），3个淋巴结为阴性。  术后辅助治疗或许能救她一命 在美国，胆管癌很少见，每年大约只有8000例。Sarah突发的腹痛恰恰是胆管癌的常见表现之一，另外胆管癌还能表现为体重减轻、恶心、食欲不振或偶尔黄疸等。 胆管癌切除后的复发率高达60％，为了提高治愈率，Sarah能考虑的只有辅助化疗清除微转移病灶这一条路。BILCAP试验数据支持对胆管癌切除术后患者应用卡培他滨辅助治疗；在符合方案分析中，卡培他滨治疗组患者的总生存率显著高于积极监测组患者。 Sarah在术后2个月开始接受吉西他滨和顺铂辅助治疗，而当时BILCAP试验还没有获得结果。 癌症不是她的梦魇，而是热爱生活的推力 辅助治疗结束12个月后，CT监测显示肝左叶有新发病变（直径1.4 cm），其特征与胆管癌复发吻合（图2A）。Sarah被纳入了OX40激动剂的Ⅰ临床试验，但在3个月后因肝脏病变进展而停止治疗（图2B）。此时，肝脏病变活检结果证实为复发性转移性胆管癌。 图2：辅助治疗后的肝脏CT图像 图2A（箭头）：左肝叶出现一个直径为1.4 cm的新的低密度病变； 图2B（箭头）：肿瘤增大，与疾病进展一致 又是一记闷棍，辅助治疗和临床试验的路就这样走到头了吗？ Sarah重新开始接受吉西他滨和顺铂治疗，之后对顺铂产生了过敏反应。为了再次明确分期，影像学检查显示肝脏病变进展，之前观察到的肝脏病变现在直径已达到3.6 cm，并出现了直径1.5 cm的第二处肝脏病变。另外还发现了意义不明、直径＜1 cm的新发肺部病变。医生对肝脏病变处进行了微波消融治疗，两次微波消融术间隔1个月，术后增强CT显示消融区内无增强（图3C）。幸好，这次治疗是有效的。 Sarah两处明确的癌症病灶都已经得到了有效治疗，但还不能高枕无忧，接下去要开始积极监测。过去这段时间的治疗虽遭遇坎坷，但仍保持稳中求进的态势，然而接下来的事情有了急转直下的变化。 3个月后的PET-CT检查发现左肝叶有两处摄取FDG的新发病变，无其他摄取FDG的部位。于是Sarah接受了左肝部分切除术，病理检查证实胆管癌复发。 术后5个月，胸部、腹部和盆腔CT显示肝脏内有多处新发病变（图3D），最大直径达3.0 cm，并且肺部有多处新发和增大病变，最大直径的有1.2 cm。胆管癌复发了…… 图3：肝脏CT图像 图3C（箭头）：两次微波消融后，消融区域内没有增强； 图3D（箭头）：多个新的低密度肝脏病变 至此，似乎已经没什么转机，而Sarah却没有倒下，她去了美国麻省总医院门诊接受评估和治疗。年纪轻轻就身患癌症的Sarah很孤独，治疗正一点点陷入困境，而她却愿意表现出自己脆弱的一面，这为她赢得了很多社会支持。Sarah的父母在《新英格兰医学杂志》感言说他们的女儿积极寻求人际联系，创建了“胆管癌战士”患友群，这个群给她带来了归属感，而且现在仍为数以百计的其他患者带来归属感。 免疫治疗和靶向治疗对她很不友好 对于复发性或不可切除的胆管癌患者，十多年来，吉西他滨+顺铂联合化疗一直是标准一线治疗方案。但Sarah在之前胆管癌复发时接受了这一方案治疗后出现进展，因此得把视线转移到另外两大类用于治疗实体瘤的药物：免疫疗法和分子靶向药物。 与传统化疗相比，免疫疗法可使患者达到长期缓解，甚至偶尔可治愈患者。2017年，美国食品药品管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗的无关癌症部位的适应证，可用于治疗有错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的不可切除或转移性难治性实体瘤患者。而Sarah患的是具备错配修复功能、微卫星稳定且在免疫治疗期间快速进展的肿瘤，免疫疗法的路看来是走不通的。 靶向药物有赖于检出并抑制对肿瘤生存至关重要的特定分子改变。2020年，口服成纤维细胞生长因子受体（FGFR）小分子抑制剂Pemigatinib成为首个获FDA批准专门用于治疗胆管癌的药物。 医生分析肿瘤分子表达谱发现，Sarah的10号染色体FGFR2和12号染色体POC1B之间发生了框内染色体间融合。FGFR通路活化会驱动一系列细胞内事件，进而导致肿瘤发生、增殖和细胞迁移。加之Sarah接受治疗期间，Pemigatinib尚未获得FDA批准，胆管癌也没有标准治疗方案。靶向治疗也没辙了。 她在荆棘丛中找一条坦途 这次，身陷囹圄的Sarah看到了新的希望。对共价结合口服FGFR抑制剂futibatinib开展的Ⅰ期、首项人体临床试验正在招募患者。医生们详细讨论了分子靶向治疗的概念，以及该疗法的风险和获益。Sarah的父母也表示他们打从一开始就明确知道试验药物的获益还没有得到证实，但Sarah思考之后还是签署了参与试验的知情同意书。 纵使前面等着她的全是未知，Sarah仍怀揣最大的动力与热情。“我们的女儿想通过试验尽可能延长生命，她想有更多的时间陪伴自己的儿子，她是一位真正的慈母。她觉得参与研究不仅给自己，也给其他患者的治疗带来进步的理念。她相信医师的判断，她也相信，如果在试验期间感到不适，临床医生团队会好好照顾她。” Sarah的父母在《新英格兰医学杂志》感言中这么谈道。 她在治疗期间出现了轻度腹泻和恶心等副作用，但幸运的是，除此之外并发症很少。futibatinib治疗6周后，复查CT显示多处病变缩小或消失（图4E），按照RECIST v1.1评估，Sarah的肿瘤负荷总体下降37% ，肿瘤负担得到控制达7.2个月，这时再次分期的CT检查显示出的疗效不一，肝和肺出现多处新发或不断增大的病变（图4F），而另外一些病变则消退。 图4：肝脏CT图像 图4E（箭头）：一个病灶的大小显著减小，另一个转移灶的分辨率显著降低；图4F（箭头）：出现多个新的或正在增长的肝脏病变 […]