节拍化疗

在乳腺癌的几大类型当中，三阴性乳腺癌属于肿瘤侵袭性强，恶性程度比较高的一种，即使是能够做手术的患者，也有比较高的术后早期复发风险，这与靶向治疗问世前的HER2阳性乳腺癌比较类似。 但激素受体和HER2受体阴性，就使靶向治疗和内分泌治疗，对三阴性乳腺癌患者没有用武之地。虽说免疫+化疗的联合治疗方案在辅助治疗中已经成功，但相关适应症还没有在国内获批，而且免疫治疗的高昂价格也实在很“劝退”，但医生们还有实用又实惠的高招。 来自中山大学肿瘤防治中心的SYSUCC-001研究，就给抗击三阴性乳腺癌的病友们支了一招：在标准的辅助化疗后，再使用卡培他滨进行为期一年的“节拍化疗”，能够有效降低患者的疾病复发、远处转移和死亡风险，其中5年内的复发或死亡风险下降9.8%（5年无疾病生存率82.8% vs. 73%），远处转移风险下降10%，都体现了明显的疗效优势（均为绝对风险）。 节拍化疗降低各项风险 SYSUCC-001研究成果入选2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告，研究论文也发表在权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上[1]，那么最适合这种疗法降低复发风险的，是哪些三阴性乳腺癌患者呢？ 首先得说说“节拍化疗”这个21世纪才被提出的概念，与传统的化疗一次性短时间内完成，然后患者休息一段时间再进行下次化疗不同，节拍化疗的用药量远低于最大耐受剂量，但化疗更加频繁，比如SYSUCC-001研究中就是每天口服两次卡培他滨，每次650mg/㎡的化疗方案。节拍化疗有多种好处，比如更好地抑制肿瘤血管生成、调节免疫系统增强抗肿瘤免疫力等等[2]。 节拍化疗的作用机制 SYSUCC-001研究入组的443例患者目前随访时间已经达到61个月，其中卡培他滨节拍化疗组有37例患者复发、32例死亡，在辅助化疗后不接受任何特殊治疗的对照组则是56例复发、40例死亡。节拍化疗使患者的复发或死亡风险相对下降了36%（HR=0.64），远处转移风险相对下降40%（HR=0.60），其中骨转移、肺转移的风险降低非常显著，但节拍化疗没有体现降低原处复发风险的明显疗效。 节拍化疗的安全性也比较好，严重不良事件只有17例（7.7%）患者报告的3级手足综合征，91.4%的患者能够完成为期一年的化疗，需要减量或暂时停药的患者不多。而从研究预设的亚组分析来看，不管患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、Ki-67指数、淋巴管侵犯程度及辅助化疗方案如何，节拍化疗患者的复发或死亡风险都比对照组要低。 肿瘤≤2厘米，组织学分级在1-2级、淋巴结阴性、Ki-67指数<30%，化疗仅使用蒽环类药物或紫杉烷类之一的患者，有相对获益更高的趋势，但没有达到统计学上的明显差异，这与研究入组的患者特征有关，比如72.8%的患者组织学分级是3级，那么1-2级的患者就偏少，样本量有限。这些指标能不能提示患者更适合节拍化疗，还有待进一步的证实。 研究预设亚组分析 总而言之，SYSUCC-001这项研究的成功，为早期三阴性乳腺癌患者提供了非常“价廉物美”的降低复发风险方案，因为卡培他滨是已纳入医保的化疗药物，这一治疗模式每年花费可能只有数千元，远远低于免疫或靶向治疗。如果病友们能够有决心坚持每天服药，这种方案还是很有价值的，配合上近年来不断发展的乳腺癌新辅助化疗，或许疗效还能更好。 参考文献： [1]. Wang X, WangS S, Huang H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using LowerDosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival AmongPatients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had ReceivedStandard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, […]

对癌友来说，化疗并不陌生，几乎每位患者或早或晚都会用到。 大家常用的化疗方式是静脉给药，一般2-3周一个疗程，只用药一次或者少数几天给药，疗程内的大多数时间是不用药的。这样的安排，好处是给予癌细胞一次性较大剂量的药物打击，争取一棒子打死尽可能多的癌细胞，然后让身体逐渐恢复，准备下一次药物打击。 不过，这种常规化疗对于一部分年老体弱的肿瘤病人，并不适合，因为这类病人可能无法承受一次性的较大剂量的化疗。相反的，小剂量、连续给药、口服为主的节拍化疗，则非常适合用于这类病人。 所谓节拍化疗，就是远低于标准剂量的口服化疗药，连续服用，既可以“毒死”癌细胞，副作用也更小，适合常规治疗失败、高龄体弱的病友。 常用的节拍化疗药物包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春瑞滨等，均为口服药，使用方便，而且价格低廉，几乎所有的肿瘤病友都可以用得起。 近年来，节拍化疗越来越受到重视，相关的研究成果也越来越多。今天，咚咚就给大家总结一下节拍化疗的最新进展。 1 节拍化疗+双靶向治疗乳腺癌 无进展生存期翻倍 对于HER2扩增的晚期乳腺癌，最佳治疗方案是双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合静脉化疗（紫杉醇类药物）。然而对于年高体弱的病友，无法耐受这种多药联合方案的副作用。 因此，一直以来，不少病友真正能承受的治疗，只能是双靶向治疗（直接把化疗省去）。 可想而知，缺少了化疗药的助攻，单独依赖靶向药，晚期乳腺癌患者的生存期是不长的。因此，各国的医学家都在揣测：如果在双靶向基础上，联合低剂量的节拍化疗，是否可以延长生存期？ 对此，比利时的Hans Wildiers教授领衔的多中心专家团队开展了大型Ⅱ期临床试验，结果发表于权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》：招募80位年老体弱的HER2扩增的晚期乳腺癌患者，一组39人接受了双靶向治疗，一组41人接受了双靶向联合节拍化疗（每天50mg环磷酰胺，正常剂量经常静脉注射超过1000mg，这里只用口服50mg）。 结果显示：节拍化疗的加入，可以将6个月无疾病进展生存率从46.2%提高到73.4%，将中位无疾病进展生存时间从5.6个月翻倍到12.7个月，有效率从45%提高到了53%，副作用基本相当，未见明显增加。 2 节拍化疗用于头颈鳞癌 疗效更好，副作用更小 今年8月，《柳叶刀》子刊公布了一项重磅Ⅲ期临床试验的结果：招募422名晚期头颈部鳞癌患者，1:1分组，一组接受的传统的静脉化疗（顺铂75mg/m2，3周一次），另一组接受的是节拍化疗（15mg/m2的甲氨蝶呤，每周一次联合西乐葆200mg，每天2次）。顺铂是晚期头颈部鳞癌最常用的化疗药，而甲氨蝶呤是常用的口服化疗药，西乐葆是一款类似阿司匹林的解热止痛药。 中位随访15.73个月，结果揭晓： 两组的中位总生存时间分别是7.5个月（节拍化疗）和6.1个月（静脉化疗），节拍化疗组生存期更长；两组3级以及更严重的不良反应发生率分别是19%（节拍化疗）和30%（静脉化疗），节拍化疗的副作用更低。 3 节拍化疗用于软组织肉瘤 生存期更长 晚期软组织肉瘤，最常用的公认的化疗药是静脉使用的多柔比星。曲磷胺（trofosfamide）是一类与环磷酰胺类似的口服化疗药，在欧洲常用于节拍化疗。德国的专家开展了一项多中心2期临床试验，比较静脉化疗和节拍化疗的疗效。 该临床试验共入组了120名晚期软组织肉瘤患者，中位年龄是70岁，年龄最大是89岁，1:2分组，静脉化疗组接受多柔比星静脉化疗6个疗程，而曲磷胺组接受的是口服节拍化疗。 结果显示：两组的有效率分别是35.9%（静脉化疗）和27.6%（节拍化疗），不过节拍化疗组的生存期更长，分别是9.8个月和12.3个月；不良反应也是节拍化疗组更低，59%和30.3%。节拍化疗组乏力、口腔炎、中性粒细胞减少等副作用发生率更低。 4 节拍化疗用于难治口腔癌 有效率42.9% 西妥昔单抗联合铂类静脉化疗、PD-1抗体单药、PD-1抗体联合静脉化疗，是晚期头颈部鳞癌（非鼻咽癌）最常用的治疗手段。而对含铂的静脉化疗，治疗抵抗或者早期耐药的病人，后续治疗非常棘手，目前缺乏其他治疗手段，患者生存期不足半年。 JCO杂志重磅公布了印度孟买的Kumar Prabhash教授主导的一项II期临床试验的结果。一共有91名难治性晚期口腔癌患者入组了这样临床试验，接受的节拍化疗方案是：厄洛替尼（一种靶向药）150mg每天+西乐葆（一种解热、止痛、抗炎药）200mg 每天2次+9mg/m2的甲氨蝶呤每天。 中位随访6.8个月：3个月的无疾病进展生存率为71.1%（中位无疾病进展生存时间为4.6个月），6个月总生存率为61.2%（中位总生存时间为7.2个月；历史数据短于6个月），治疗的客观有效率为42.9%，抗癌控制率接近90%，疗效维持的中位时间为4.4个月。 所以，对于部分年高、体弱、复发难治，无法耐受标准剂量化疗的的病友，低剂量的、口服的节拍化疗，或许是一种可以让病情“柳暗花明“的好方案。 那么，节拍化疗的患者，疗效为何反而会比静脉化疗更好？ 临床角度来讲，主要是“细水长流”，因为毒副作用较低，绝大多数患者都坚持了下来，因此反而能起到持续抗癌的作用。而从基础研究角度讲，低剂量持续化疗，一方面可以作用于癌细胞起到直接的抗癌作用，另一方面还可以通过作用于肿瘤血管，起到激活抗癌免疫反应的作用。 参考文献： [1]. Pertuzumab and trastuzumab with orwithoutmetronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastaticbreastcancer (EORTC 75111-10114): an […]

什么是节拍化疗？对比传统化疗它有何优势？哪些人群适用？

常规抗癌手段外的蒙尘明珠，权威杂志接连力挺节拍化疗

  随着人均预期寿命的不断延长，70岁以上甚至80岁以上老年肿瘤患者越来越多（1949年新中国刚成立的时候，全国的人均预期寿命大约只有45岁；而目前在北上广深等一线城市，人均预期寿命已经接近80岁）。 于此同时，临床工作中也时不时能遇到一些基础疾病较多的肿瘤患者，高血压、糖尿病、冠心病、脑梗塞、慢性肝炎、慢性肾衰竭……合并较多基础病的肿瘤患者，在抗癌药物的选择上需要考虑诸多因素，需要权衡多个角度的利弊。 此外，还有一类晚期肿瘤患者，经过多个疗程、多种方案的治疗后，体力、体能等每况愈下，每天一半左右的时间需要卧床或者坐着休息，稍微走几步路就有些喘憋……这样的身体状态，显然是无法耐受静脉化疗的。 对于上述三种情况，‍年老、病多、体弱的晚期癌症患者，副作用较小的靶向药或者免疫治疗药物是可以考虑的，但是如果实在是没有合适的靶向药物，那么，节拍化疗——超小剂量化疗药物，连续口服——是另外一个不错的选择。 节拍化疗，大约从20年前开始流行，用低剂量（常规剂量的1/10-1/3）、高频率、持续性给药方式来治疗晚期癌症；目前，在头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢癌、肺癌和前列腺癌等多种肿瘤中，均有一定的成功案例。此外，近年的研究提示，节拍化疗可以抑制肿瘤血管生成，可以促进肿瘤血管正常化，可以刺激抗癌免疫反应。 下面，分享两项成功的节拍化疗研究： 意大利的Manlio Mencoboni教授，在70岁以上确诊晚期非小细胞肺癌的患者中，开展了一项口服小剂量长春瑞滨治疗的临床研究。一共入组了76名患者，中位年龄为79岁，平均合并2种基础病（慢性阻塞性肺部、冠心病、高血压、糖尿病等）。所有患者接受每天50mg长春瑞滨治疗，每周口服三次（周一、周三、周五，其他时间都休息）。 治疗的安全性方面：53名患者出现了1-2级轻微的副作用，主要是呼吸困难、贫血、恶心、腹泻等。8名患者出现了3级副作用，1名患者出现了4级不良反应（腹泻）。总体而言，安全性尚可。 治疗的有效性方面：11名患者出现了肿瘤明显缩小，27名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为50%。中位无疾病进展生存时间为3个月，而中位总生存时间为8个月。其中，从节拍化疗中获益的病人，中位生存期为12个月，而节拍化疗无效的病人中位生存期只有5个月。 无独有偶，Marco Colleoni教授开展的一项利用长春瑞滨、环磷酰胺和卡培他滨三药联合口服的节拍化疗二期临床试验，入组了43名未接受过其他治疗的晚期乳腺癌患者和65名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者。治疗的有效率为35%（肿瘤缩小超过30%的比例），而临床获益率在两组分别为81%和74%。一线治疗组的中位无疾病进展生存时间为25.1个月，而其他治疗失败后接受节拍治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为11.2个月。两组中2年的生存率分别为91%和83%。   参考文献： [1]Safety of First-line Chemotherapy with Metronomic Single-agent Oral Vinorelbine in Elderly Patients with NSCLC. doi:10.21873/anticanres.11679 [2]Safety and efficacy study of metronomic vinorelbine, cyclophosphamide plus capecitabine in metastatic breast cancer: A phase II trial. http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2017.01.027