达可替尼

   目前，在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准，三代药物凭借其更优的疗效及安全性，迅速获得了指南的认可，并作为优先推荐，那么，在三代药物的多重攻击下，一代药物是否还有临床应用的必要和可能？(本研究旨在进行相关主题的讨论，不构成任何治疗策略的推荐或反对)。 三代药物一线应用的临床数据       目前，三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据，不在讨论范围内)，先来看看各个药物都交出了什么样的数据。  奥希替尼(FLAURA研究)：第一个三代PK一代的研究，也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》，也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。 奥希替尼一线的PFS和OS 阿美替尼(AENEAS研究，JCO发表)：国产三代靶向药中的佼佼者，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%，DCR分别为93.0%和96.7%，3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。 阿美替尼的PFS数据 伏美替尼(FURLONG研究，Lancet Respiratory Medicine发表)：独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001)，治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。 伏美替尼的PFS数据       从循证医学数据来看，三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物，尤其是疗效，更是甩一代药物一大截，获得指南的优先推荐也在情理之中，但是，这是否意味着一代药物已经无用武之地？       首先，临床诊疗不是按照指南的按图索骥，也不是按照临床研究的照本宣科，将患者的实际情况与临床证据的结合，才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体，临床诊疗面对的是个体，基于群体研究的数据，有多大程度可以应用到所面临的个体上，中间还有一道鸿沟，而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中，不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例：如果患者初诊时存在脑转移，如何选择？三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可能当仁不让；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷很小，局限于胸腔内，如何选择？三代药物治疗低肿瘤负荷的患者，似乎大材小用，一代药物完全可以考虑；患者合并PD-L1≥50%如何选择？现在的数据看，这部分患者无论是接受一代还是三代TKI，中位PFS都是在5-7个月，联合化疗可能是更好的选择，一代是不是优先考虑一下？这样即使疾病进展了，还有后续用三代的机会；如果是非经典突变，二代药物是不是需要优先考虑？ 三代优先，OS重要吗？       三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生，这种情况下，很重要的一个问题就是：三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用，哪种治疗方案更好？从PFS角度看，肯定是三代更好，但是，从OS角度呢？可能会有同行觉得，FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果，但是，FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗？换句话说，FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀，得到的“硬阳性”，还是由于运气比较好，得到的“软阳性”结果？       其实，我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据：其HR的点估计值已经到了0.80，95%置信区间上限已经达到了1.0，P值为0.046，这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”，而且两条生存曲线在后期，已经呈现明显的接近的趋势。因此，如果后续延长随访或者更新，FLAURA研究极有可能得到P＞0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况，这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年，但是一直没有后续更新的很重要的原因，因为一旦更新出来P＞0.05的情况，就是搬起石头砸自己的脚，完全没有必要。当然，笔者承认，FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行，III期临床研究一切均是以方案为准，这种情况下，得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质，即使后续更新出来P＞0.05的情况，FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果；只是这样的阳性结果的获得，掺杂了部分运气的因素，临床更愿意看到无论统计怎么玩，数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然，如果没有硬实力，单凭运气也枉然，奥希替尼能够获得阳性结果，也有其自身优异的疗效原因。 FLAURA研究的OS数据       另一个重要的问题：FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗？笔者认为很难。一方面，刚刚我们谈到，FLAURA研究的OS阳性结果，有运气的因素在里面；另一方面，三代药物后线治疗的普及，使得前线治疗的获益很快被稀释，导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中，奥希替尼组患者进展后，只有48%的患者接受了后线治疗，其中，又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗，这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化，患者治疗的选择越来越多，尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍，后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看，伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。 伏美替尼的OS       笔者大胆估计，后续三代药物与一代药物比较的OS的HR值，其点估计值在0.85以上，甚至会超过0.90，基本不会再有阳性结果。因此，从这一角度看，1+3和3+X无本质区别，这就更需要临床医生结合患者具体病情，制定个体化的治疗方案，而不是某一种治疗模式一体通吃。

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万，在癌症死因中，排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第 5 位，占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位，仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例：406.4万，其中肺癌82.8万，位居第一；2016年我国因癌症死亡总人数：241.4万，因肺癌死亡人数达65.7万，仍居首位！ 随着生物技术的快速发展，靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面，医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。   一、吉非替尼（片剂：250mg）   适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 用药注意事项：   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整： （1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。 （2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼（片剂：100mg、150mg） 适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项：   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。 三、埃克替尼（片剂：125mg） 适应证： 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

2日26日，第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保获批庆典在长沙顺利落下帷幕。大会邀请广东省人民医院吴一龙教授担任名誉主席，邀请中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授担任大会主席，与众多肺癌诊疗领域知名专家齐聚一堂，针对达可替尼医保落地、靶向药物临床应用和真实世界研究（RWE）等话题进行了精辟解析和多学科研讨，旨在为医生同道搭建学术交流平台，为健康中国助力。医学界肿瘤频道有幸邀请到邬麟教授、吉林大学第一医院刘子玲教授和四川省肿瘤医院周进教授对本次大会内容进行精彩分享。 会议现场 EGFR-TKI三代同堂，达可替尼为L858R突变患者提供更优治疗选择 邬麟教授讲述了21号外显子L858R突变和19号外显子缺失患者的临床诊疗策略，在精准治疗的新时代，临床发现21号外显子L858R突变和19号外显子缺失患者的预后存在差异，治疗策略也并不太相同。一、二、三代EGFR-TKI均对19号外显子缺失患者有明显的疗效，然而一代、三代EGFR-TKI均对21号外显子L858R突变的疗效相对较差，需要对21号外显子L858R突变抑制程度更强、更敏感的TKI，因此大家期待能有更好的药物来克服这种瓶颈。达可替尼是一种泛人类表皮生长因子受体（HER）抑制剂，更广泛抑制HER信号通路。研究发现，达可替尼治疗21号外显子L858R突变患者后，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有显著获益。厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗21号外显子L858R突变患者，显示出PFS获益，但OS没有获益。目前综合疗效和用药便利性的结果，达可替尼是21号外显子L858R突变患者的一种不错的治疗策略。国内指南共识推荐达可替尼作为EGFR敏感突变的一线治疗药物，且在21号外显子L858R突变人群中作为优先推荐。 刘子玲教授认为，EGFR-TKI三代同堂的时代，如何选择用药成为临床医生关注的热点。“我们要考虑的因素非常多，比如我们会基于既往循证医学证据来评估药物的疗效和安全性，此外还有耐药后的后续治疗问题、药物价格等因素，将这些因素进行综合考虑，来为患者选择合适的治疗方案。”在疗效方面，ARCHER 1050研究纳入了300多例亚洲人群，结果显示达可替尼一线治疗可以带来OS获益，且中位OS从数值上较全球人群更长。达可替尼是目前唯一一线治疗能为亚洲人群带来生存获益的EGFR-TKI。 周进教授指出，肺癌目前仍是全球癌症致死的主要原因，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC包括了鳞癌、腺癌等，腺癌是靶向治疗的重点人群，在中国几乎有一半的人群具有靶向治疗的机会，靶向治疗已经成为晚期NSCLC 最重要的全身治疗手段之一，临床上EGFR-TKI三代同堂，其中达可替尼作为第二代EGFR-TKI，可以精准抑制EGFR靶点，较一代TKI的抑制活性更强、更持久，达到控制肿瘤生长，使肿瘤消退的效果。 守躯入脑，达可替尼一线治疗脑转移患者的疗效显著 邬麟教授表示，EGFR突变晚期NSCLC患者脑转移发生率高、预后差，精准治疗有助于改善脑转移患者预后，二代达可替尼较一代TKI具有更高的血脑屏障穿透能力，临床研究证实达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC脑转移患者颅内疗效显著，全身疗效媲美总人群，安全性良好。在安全性方面，达可替尼的常见不良反应主要为皮肤黏膜反应，包括皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔溃疡等，均为EGFR-TKI类药物的常见不良反应，整体可控且容易管理。达可替尼的大部分不良反应可通过剂量调整和标准的药物治疗得到有效的控制，调整剂量后可有效降低3级不良事件发生率。基于其良好的疗效与安全性，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，达可替尼为初治人群带来全新治疗选择。 医保落地提高医疗可及性，造福更多中国患者 周进教授结合自身临床经验，也强调了医保对于抗肿瘤治疗的重要性。随着科技进步和肿瘤治疗方法的革新，众多靶向治疗药物、免疫治疗药物接连上市，晚期肿瘤患者获得了显著的生存期提升，某些药物甚至能够达到8-10年的生存期。然而伴随而来的问题就是经济负担加重，尤其是需要长期服用的药物带来的经济压力更重，很多患者因为经济问题延误用药导致疗效下降。新药进入医保可以大大减轻患者的经济负担，保障用药的顺利进行，助力疗效最大化。达可替尼被纳入医保目录，在减轻患者治疗负担的同时，也将为患者提供更多针对性、个体化的临床治疗选择，助力推动肺癌患者长期生存目标的实现。 刘子玲教授指出，达可替尼纳入医保是一个非常可喜的事。“我想任何一个药，我们都希望它的疗效好、安全性好，而且还要可及性好，这样的话它的经济效益非常高，能够以最低的价格让患者获取最大的效益。达克替尼进入医保后，获益的中国人群就会更多，因此我觉得医保政策的落地绝对是对一个好药的重磅支持，也是对我们患者用药的最大支持。” 邬麟教授表示，达可替尼于2021年底成功纳入新版国家医保目录，将为患者减轻治疗负担并大大改善用药可及性，提高患者的生活质量，提高患者的用药依从性，对于NSCLC患者及医生而言，都可谓是一大福音，将有更多NSCLC患者受惠于这款创新好药所带来的更精准临床治疗，期待达可替尼在EGFR突变NSCLC的临床治疗中继续发光发亮。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

近年来，随着医疗的不断进步，癌症的治疗领域也在不断取得新的突破，靶向药和免疫治疗的兴起让许多患者看到了长期生存、甚至治愈的希望； 但是伴随着医疗的进步，天价的治疗费用却似乎无可避免，所以中国庞大的癌症群体的现实困难仍然持续的存在。   国家为了帮助患者群体解决这个经济难题，除了抗癌药物纳入医保以外，还组建了相对完善的慈善保障体系，为经济困难群体提供了不少慈善资助。   本文中我们为大家搜集整理了一些正在实施赠药活动的项目，涉及数十种癌种，包含多种疗效可观的靶向药、免疫药物等。   肺癌 1 泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片） 赠送条件 1.低保/低收入患者； 2.患有经过第一/二代EGFR TKI靶向药物治疗后进展的原发性肺癌。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。  2 特罗凯（盐酸厄洛替尼片） 赠送条件 1.经组织学或细胞学证实的原发性IIIB或IV期非小细胞肺癌。 2.本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症且无禁忌症（EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌）的患者。 3.患者在接受特罗凯治疗之前必须有可评价病灶。 4.低保/低收入患者。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。 3 易瑞沙（吉非替尼片） 赠送条件 1.低保患者（排除：北京、广州、天津、深圳、西安、厦门、大连、沈阳、重庆、成都、上海、福建、河北）； 2.低收入患者：自费以降价前价格（2385元）购买并使用易瑞沙8个月； 3.患有原发性ⅢB或者Ⅳ期的非小细胞肺癌； 4.一线适应症患者，EGFR基因检测结果必须为阳性；二线适应症患者服用易瑞沙前必须接受过至少一次抗肿瘤的化学治疗。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者满足条件后用药免费。 4 凯美纳（盐酸埃克替尼片） 赠送条件 所有明确病理诊断为原发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、适用埃克替尼治疗的中国大陆患者。 赠送方案 用药费用满60000元，后续用药免费。 5 多泽润（达可替尼片） 赠送条件 本人知晓自己患晚期非小细胞肺癌，经项目医务志愿者评估确认为符合多泽润适应症的中低收入患者或低保患者（享有低保待遇至少一年）。 赠送方案 低保患者免费用药； 中低收入患者： 第一阶段：患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可获得多泽润药品援助，自费期和援助期累计治疗时间最多不超过12个月； 第二阶段：第一阶段援助结束后，患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可继续获得多泽润药品援助直至疾病进展。 以上援助方案（第一阶段+第二阶段），自费期和援助期患者累计接受多泽润药品治疗时间最多不超过48个月。 6 阿美乐（甲磺酸阿美替尼片） […]

除了疗效，安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。

肺癌的靶向药物

首个为EGFR突变非小细胞肺癌患者（NSCLC）提供临床意义总生存期（OS）改善的EGFR-TKI

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中最常见的驱动基因。PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌，总体EGFR突变率是50.2%，敏感突变率是48%，即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。 目前美国NCCN指南对于EGFR突变的一线治疗药物推荐包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）；我国自主研发的埃克替尼（Icotinib）在中国CSCO指南中也被推荐用于一线治疗。 一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中吉非替尼和厄洛替尼在多项研究中证实在EGFR突变患者中优于标准的双药化疗，有效率在58%-83%之间，中位无疾病进展生存时间可达8—13个月[2-5]。2016年在ASCO大会上汇报的CONVINCE研究结果，确认了埃克替尼在EGFR突变患者中的疗效与其他两个一代药物相当，有效率也达到64.8%，中位无疾病进展生存时间达到296天（约9.8个月）。 阿法替尼是已被批准应用于临床的第二代EGFR抑制剂，具有非可逆性的酪氨酸激酶抑制活性。两项临床研究——Lux-Lung 6[6]和Lux-Lung 3[7] 奠定了其在初治的EGFR突变阳性晚期肺腺癌中的一线地位，疗效优于化疗，PFS达到了11个月，其中Lux-Lung 6研究中的患者主要是中国人。基于这两项结果，2014年的NCCN指南将阿法替尼推荐为EGFR突变患者的一线选择。 靶向EGFR的一代和二代药物均可作为一线首选，但是孰优孰劣、如何选择，是患者和临床医生常面临的问题。2016年公布的LUX-Lung 7[8]研究结果给我们带来了答案。该研究将阿法替尼与吉非替尼进行了“头对头”比较，结果显示与吉非替尼组相比，阿法替尼组的有效率显著提高（70%和56%，P=0.0083）；疾病进展风险明显降低27%（HR=0.73，P=0.0165），但中位PFS的绝对数仅有0.1个月的延长（11.0个月和10.9个月）。因此并未取得优于一代药物的绝对优势。 达可替尼（Dacomitinib）是另一个第二代EGFR抑制剂，目前并未上市。在2017年的ASCO上公布的ARCHER 1050研究结果显示：和一代药物吉非替尼比较，达可替尼组无疾病进展生存时间延长5.5个月（14.7个月和9.2个月，HR=0.59），中位有效缓解时间也有显著差异（14.8个月和8.3个月），显示出了强于一代药物的绝对优势。 奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是第三代的EGFR抑制剂，目前被批准用于一代药物治疗后出现T790M突变的患者，中位PFS可达到10.1个月，优于化疗组（培美曲塞联合铂类）的4.2个月[9, 10]。AURA Ⅰ期研究入组了部分初治的EGFR突变患者，结果发现奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的有效率率为77%，55%的患者在第18个月仍没有进展，中位无疾病进展生存时间达到了19.3个月；这一数据远远超过了上述一代药物和二代药物的疗效，不过该研究是剂量爬坡试验，并不是标准的随机对照临床试验。正在进行的FLAURA研究将奥希替尼在一线中与吉非替尼或厄洛替尼进行直接比较，预计今年会有结果公布。 综上所看，对于EGFR突变患者，目前最优的策略应该是达可替尼（14.7个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯治疗，累积PFS可达24.8个月，超过2年；一代药物或二代阿法替尼（约10个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯和奥希替尼一线的PFS相当，约为20个月左右。 当然，患者在选择使用的时候，还是要考虑药物的性价比、不良反应等其他条件，做出综合判断。 参考文献： [1]Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS […]