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EGFR-TKI安全性大盘点

作者:小D|2020年12月28日| 浏览:3116

除了疗效,安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。

肺癌是我国是第一大癌种,占所有因癌症死亡事件比例的20%以上。吉非替尼(商品名:易瑞沙)的上市开创了肺癌精准靶向治疗的新时代,之后各种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)如雨后春笋般涌现。
 
截至2020年4月31日,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准了5种EGFR-TKI,分别是吉非替尼(2003年)、厄洛替尼(2004年)、阿法替尼(2013年)、奥希替尼(2015年)和达可替尼(2018年)。其中吉非替尼和厄洛替尼属于一代EGFR-TKI,阿法替尼和达可替尼属于二代EGFR-TKI,奥希替尼则属于三代EGFR-TKI。
 
所有这些EGFR-TKI都已经在中国获批上市。此外,2011年国产的一代EGFR-TKI埃克替尼被国家药品监督管理局(NMPA)[原国家食品药品监督管理总局(CFDA)]批准上市;2020年4月,国产的三代EGFR-TKI阿美替尼被NMPA有条件获批用于T790M阳性的二线治疗(基于一项开放标签单臂II期临床研究)。
 
目前而言,奥希替尼是首个也是唯一一个,一线单药治疗总生存(OS)有显著统计学意义的EGFR-TKI。而在实际临床实践中,除了疗效,安全性也是非常重要的考量因素之一,接下来我们将盘点各EGFR-TKI的主要不良事件。
 
一代EGFR-TKI 
吉非替尼
 
吉非替尼是最早上市的EGFR-TKI,可与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区可逆性结合,产生抑制作用并阻断下游信号通路传递。在IPASS[1]研究中,吉非替尼组3级及以上常见不良事件发生率远低于化疗组(分别为28.7% vs 61.0%),吉非替尼组的主要不良事件包括皮疹(3.1%)、腹泻(3.8%)等。值得注意的是,吉非替尼组比化疗组更易发生间质性肺炎(ILD),既往的研究提示:吉非替尼治疗NSCLC并发ILD在日本人群中的发病率较高(2.4%-8.3%),而在中国人群中的发病率较低(0.45%)[2]
 
厄洛替尼
第一个比较厄洛替尼和化疗用于EGFR突变阳性NSCLC的大型国际Ⅲ期临床研究是OPTIMAL[3](CTONG-0802)。化疗组和厄洛替尼组的3级及以上不良事件发生率分别为是65% 和17%,厄洛替尼组常见不良事件包括皮疹(2%)、腹泻(1%)、谷丙转氨酶(ALT)升高(4%)、口腔炎(1%)等。厄洛替尼是一代TKI中皮肤不良事件发生率最高的,任何级别皮肤不良事件发生率为73%。
 
埃克替尼
埃克替尼是国产的一代EGFR-TKI,在与吉非替尼对照的临床研究(ICOGEN)[4]中,埃克替尼组和吉非替尼组3级及以上不良事件发生率分别为7% vs 10%,最常见的不良事件包括皮疹(40%)、腹泻(19%)和肝毒性(8%)等。埃克替尼在ICOGEN(对比吉非替尼)和CONVINCE[5](对比化疗)两个研究中都没报道ILD发生。
 
 二代EGFR-TKI 
阿法替尼
阿法替尼是首个获批的二代EGFR-TKI,可与表皮生长因子受体酪氨酸激酶区不可逆性结合。在一项国际多中心开放标签的随机对照的ⅡB临床研究(LUX-Lung 7)[6]中,阿法替尼组最常见的3级及以上药物相关不良事件是腹泻(13%)、皮疹(9%)和疲劳(6%)。阿法替尼和吉非替尼严重药物相关不良事件发生率分别为11%和4%,阿法替尼最常见的严重药物相关不良事件是腹泻(6%)。
 
达可替尼
达可替尼和阿法替尼同属二代EGFR-TKI。在一项达可替尼与吉非替尼的Ⅲ期随机对照研究(ARCHER 1050)[7]中,达可替尼组3级及以上不良事件发生率为63%,其中皮疹(14%)和腹泻(8%)最为常见。达可替尼组和吉非替尼组治疗相关的严重不良事件发生率分别为9%和4%。达可替尼组有两例治疗相关的死亡事件发生。
 
 三代EGFR-TKI 
奥希替尼
奥希替尼与EGFR不可逆结合,不仅可以克服引发一二代EGFR-TKI耐药的EGFR T790M突变,同样可用于治疗EGFR敏感突变(19Del和21L858R)的晚期NSCLC患者。AURA[8-10]系列临床研究中,奥希替尼最常见的不良事件包括皮疹、腹泻、皮肤干燥和甲沟炎等。此外相比其他一二代EGFR-TKI,奥希替尼3级及以上不良事件发生率较低(32% vs 41%)。
 
一项奥希替尼AURA ex和AURA2[9]的日本人群的合并分析显示,ILD的发病率约为6.2%,提示日本人群的ILD发病率拉高整体人群的ILD发病率。而在FLAURA[11]和AURA的系列研究中,共纳入284名中国患者,其ILD的发生率为1.4%,因为ILD导致死亡的比例为0%。
 
阿美替尼
阿美替尼是2020年获批的国产三代EGFR-TKI,主要基于一项开放标签单臂Ⅱ期临床研究,其安全性谱还有待大型Ⅲ期临床研究公布后才能更清晰。从目前已公布的Ⅱ期临床研究[12]数据来看,其不良事件和已上市多年的另一个三代TKI奥希替尼有一定区别。
 
阿美替尼主要副反应包括皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶(CK)升高和肝毒性等,3级及以上不良事件发生率为31.6%。发生率较高的3级及以上不良事件主要包括CK升高、转氨酶升高等,其中CK升高在其他EGFR-TKI中还是非常罕见的,但在这个产品中发生的比例较高,达到了19.6%,其中3级及以上不良事件发生率为6.9%。
 
值得注意的是,阿美替尼因药物相关不良事件导致死亡有6例(2.5%),其中一例死亡原因是肺栓塞和心肌梗死(MI)。
 
目前,我们对EGFR-TKI导致CK升高的原因尚不清楚,但鉴于CK升高与肌肉损伤、心肌损伤或坏死等有一定的联系,为了尽量避免严重的不可逆后果发生,我们还是要谨慎对待CK升高。
 
表1 不同EGFR-TKI的相关临床研究中DILI的发生率

DILI:药物性肝损伤
  
表2 不同EGFR-TKI的相关临床研究中ILD的发生率和死亡率

*间质性肺疾病;**间质性肺炎;ILD:间质性肺疾病
 
 总结 

 

一二代EGFR-TKI主要不良反应包括皮疹、腹泻和肝毒性等,会影响患者的生活质量和依从性。二代EGFR-TKI和EGFR的亲和力更强,可以更好阻断信号转导,但也因此导致不良事件发生率更高。

以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI与EGFR不可逆结合,而和野生型EGFR的结合能力却很低,因此其不良事件发生率相对较低,是目前所有EGFR-TKI中3级以上不良事件发生率最低的EGFR-TKI。
国产三代EGFR-TKI阿美替尼因为目前只公布了Ⅱ期临床数据,其安全性有待Ⅲ期和Ⅳ期更大样本量的临床研究证实,但从目前已公布的数据来看,CK增加和肝毒性值得关注。

 

参考文献

[1]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonar y adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009,361(10): 947-957.

[2]Tomonori Hirashima, et al. Cancer Science. 2019;110, P2884–2893.[3]Zhou C , Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol[4]Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):953‐961.[5]Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol 2017, 28(10): 2443-2450. 2011, 12(8): 710-711.[6]Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlledtrial. Lancet Oncol, 2016, 17(5): 577-589.[7]Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454‐1466.[8]Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689‐1699.[9]Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017;35(12):1288‐1296.[10]Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med, 2017, 376(7):629-640.[11]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced No

 

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