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EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

|2022年08月18日| 浏览:5211
   目前,在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准,三代药物凭借其更优的疗效及安全性,迅速获得了指南的认可,并作为优先推荐,那么,在三代药物的多重攻击下,一代药物是否还有临床应用的必要和可能?(本研究旨在进行相关主题的讨论,不构成任何治疗策略的推荐或反对)

三代药物一线应用的临床数据
      目前,三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据,不在讨论范围内),先来看看各个药物都交出了什么样的数据。
 奥希替尼(FLAURA研究)第一个三代PK一代的研究,也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFSOS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》,也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%76%,中位PFS分别为18.9个月和10.2个月,中位OS分别为38.6个月和31.8个月,疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%47%
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奥希替尼一线的PFSOS
阿美替尼(AENEAS研究,JCO发表)国产三代靶向药中的佼佼者,两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月,ORR分别为73.8%72.1%DCR分别为93.0%96.7%3度及以上不良反应发生率分别为36.4%35.8%

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阿美替尼的PFS数据
伏美替尼(FURLONG研究,Lancet Respiratory Medicine发表)独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月,HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001),治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%18%

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伏美替尼的PFS数据
      从循证医学数据来看,三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物,尤其是疗效,更是甩一代药物一大截,获得指南的优先推荐也在情理之中,但是,这是否意味着一代药物已经无用武之地?
      首先,临床诊疗不是按照指南的按图索骥,也不是按照临床研究的照本宣科,将患者的实际情况与临床证据的结合,才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体,临床诊疗面对的是个体,基于群体研究的数据,有多大程度可以应用到所面临的个体上,中间还有一道鸿沟,而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中,不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例:如果患者初诊时存在脑转移,如何选择?三代药物凭借其良好的入颅脑数据,可能当仁不让;如果患者术后局部复发,或者初诊IV期的患者,肿瘤负荷很小,局限于胸腔内,如何选择?三代药物治疗低肿瘤负荷的患者,似乎大材小用,一代药物完全可以考虑;患者合并PD-L150%如何选择?现在的数据看,这部分患者无论是接受一代还是三代TKI,中位PFS都是在5-7个月,联合化疗可能是更好的选择,一代是不是优先考虑一下?这样即使疾病进展了,还有后续用三代的机会;如果是非经典突变,二代药物是不是需要优先考虑?

三代优先,OS重要吗?
      三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生,这种情况下,很重要的一个问题就是:三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用,哪种治疗方案更好?PFS角度看,肯定是三代更好,但是,从OS角度呢?可能会有同行觉得,FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果,但是,FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗?换句话说,FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀,得到的“硬阳性”,还是由于运气比较好,得到的“软阳性”结果?
      其实,我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据:其HR的点估计值已经到了0.8095%置信区间上限已经达到了1.0P值为0.046,这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”,而且两条生存曲线在后期,已经呈现明显的接近的趋势。因此,如果后续延长随访或者更新,FLAURA研究极有可能得到P>0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况,这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年,但是一直没有后续更新的很重要的原因,因为一旦更新出来P0.05的情况,就是搬起石头砸自己的脚,完全没有必要。当然,笔者承认,FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行,III期临床研究一切均是以方案为准,这种情况下,得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质,即使后续更新出来P0.05的情况,FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果;只是这样的阳性结果的获得,掺杂了部分运气的因素,临床更愿意看到无论统计怎么玩,数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然,如果没有硬实力,单凭运气也枉然,奥希替尼能够获得阳性结果,也有其自身优异的疗效原因。

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FLAURA研究的OS数据
      另一个重要的问题:FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗?笔者认为很难。一方面,刚刚我们谈到,FLAURA研究的OS阳性结果,有运气的因素在里面;另一方面,三代药物后线治疗的普及,使得前线治疗的获益很快被稀释,导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中,奥希替尼组患者进展后,只有48%的患者接受了后线治疗,其中,又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗,这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化,患者治疗的选择越来越多,尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍,后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看,伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。

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伏美替尼的OS

      笔者大胆估计,后续三代药物与一代药物比较的OSHR值,其点估计值在0.85以上,甚至会超过0.90,基本不会再有阳性结果。因此,从这一角度看,1+33+X无本质区别,这就更需要临床医生结合患者具体病情,制定个体化的治疗方案,而不是某一种治疗模式一体通吃。


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