EGFR三代药物优先推荐，一代是否还有应用空间？-咚咚肿瘤科

目前，在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准，三代药物凭借其更优的疗效及安全性，迅速获得了指南的认可，并作为优先推荐，那么，在三代药物的多重攻击下，一代药物是否还有临床应用的必要和可能？(本研究旨在进行相关主题的讨论，不构成任何治疗策略的推荐或反对)。

三代药物一线应用的临床数据

目前，三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据，不在讨论范围内)，先来看看各个药物都交出了什么样的数据。

奥希替尼(FLAURA研究)：第一个三代PK一代的研究，也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》，也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。

奥希替尼一线的PFS和OS

阿美替尼(AENEAS研究，JCO发表)：国产三代靶向药中的佼佼者，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%，DCR分别为93.0%和96.7%，3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。

阿美替尼的PFS数据

伏美替尼(FURLONG研究，Lancet Respiratory Medicine发表)：独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001)，治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。

伏美替尼的PFS数据

从循证医学数据来看，三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物，尤其是疗效，更是甩一代药物一大截，获得指南的优先推荐也在情理之中，但是，这是否意味着一代药物已经无用武之地？

首先，临床诊疗不是按照指南的按图索骥，也不是按照临床研究的照本宣科，将患者的实际情况与临床证据的结合，才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体，临床诊疗面对的是个体，基于群体研究的数据，有多大程度可以应用到所面临的个体上，中间还有一道鸿沟，而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中，不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例：如果患者初诊时存在脑转移，如何选择？三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可能当仁不让；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷很小，局限于胸腔内，如何选择？三代药物治疗低肿瘤负荷的患者，似乎大材小用，一代药物完全可以考虑；患者合并PD-L1≥50%如何选择？现在的数据看，这部分患者无论是接受一代还是三代TKI，中位PFS都是在5-7个月，联合化疗可能是更好的选择，一代是不是优先考虑一下？这样即使疾病进展了，还有后续用三代的机会；如果是非经典突变，二代药物是不是需要优先考虑？

三代优先，OS重要吗？

三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生，这种情况下，很重要的一个问题就是：三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用，哪种治疗方案更好？从PFS角度看，肯定是三代更好，但是，从OS角度呢？可能会有同行觉得，FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果，但是，FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗？换句话说，FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀，得到的“硬阳性”，还是由于运气比较好，得到的“软阳性”结果？

其实，我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据：其HR的点估计值已经到了0.80，95%置信区间上限已经达到了1.0，P值为0.046，这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”，而且两条生存曲线在后期，已经呈现明显的接近的趋势。因此，如果后续延长随访或者更新，FLAURA研究极有可能得到P＞0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况，这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年，但是一直没有后续更新的很重要的原因，因为一旦更新出来P＞0.05的情况，就是搬起石头砸自己的脚，完全没有必要。当然，笔者承认，FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行，III期临床研究一切均是以方案为准，这种情况下，得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质，即使后续更新出来P＞0.05的情况，FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果；只是这样的阳性结果的获得，掺杂了部分运气的因素，临床更愿意看到无论统计怎么玩，数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然，如果没有硬实力，单凭运气也枉然，奥希替尼能够获得阳性结果，也有其自身优异的疗效原因。

FLAURA研究的OS数据

另一个重要的问题：FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗？笔者认为很难。一方面，刚刚我们谈到，FLAURA研究的OS阳性结果，有运气的因素在里面；另一方面，三代药物后线治疗的普及，使得前线治疗的获益很快被稀释，导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中，奥希替尼组患者进展后，只有48%的患者接受了后线治疗，其中，又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗，这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化，患者治疗的选择越来越多，尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍，后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看，伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。