钇-90

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

钇-90是经动脉放疗栓塞术（TARE）常用放射性核素。基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。TheraSphere Y-90也是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。 其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 作为一款抗癌黑科技，其实早在2016年10月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)就已明确指出，采用钇-90(Y-90)微球的选择性体内放射疗法(SIRT)可作为肝内胆管癌(iCCA)的治疗方案，通常在一线化疗后进行。近年来，也有不少的临床研究证实了其在肝内胆管癌患者中的疗效和安全性。 OS超18个月 Y-90放疗栓塞一举拿下 在一项回顾性分析中，73例经组织学证实不可切除的ICC患者(33名女性，40名男性，平均年龄64.5）接受Y-90树脂微球治疗。接受多次治疗的患者平均次数为2.2次。重复TARE周期之间的中位数时间为9.6个月(294天)。 3个月后，分别有18例(25%)、36例(49%)和19例(26%)患者观察到部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。 TARE后的平均和中位OS分别为18.9个月(95% CI: 13.9-23.9)和11.8个月(95% CI: 7.3-16.3)。平均和中位PFS分别为10.1个月(95% CI: 7.9-12.2)和6.4个月(95% CI: 5.2-7.6)。显著延长中位OS的因素包括基线时肿瘤负荷≤25% vs肿瘤负荷> 50%，3个月时PR vs PD，以及基线CHE≥4.62 kU/L vs CHE < 4.62 kU/L 值得注意的是，重复TARE治疗的患者有相关的总生存期延长(28.4个月vs. 10.8个月)。重复TARE患者的无进展生存期也相应较好(24.4个月vs. 5.8个月)。总体而言，20例(27%)患者出现CA-19-9应答。有CA-19-9反应的患者与无反应的患者相比，OS有改善的趋势。 安全性方面，具有可接受的毒性(< 4级；没有危及生命的事件)，恶心和疼痛是最常见的不良事件。未发现放疗栓塞所引起的肝脏疾病（REILD），未观察到由治疗本身引起的不良事件。 本研究结果显示，与文献报道的标准治疗相比，经动脉放射栓塞治疗(TARE)似乎提高了不可切除肝内胆管癌(ICC)患者的总生存期；CA-19-9、胆碱酯酶和肿瘤负荷对TARE治疗的患者的生存具有预测价值；多重TARE治疗可能进一步提高生存率。可以看出，Y-90是不可切除ICC的安全治疗选择。 荟萃分析： 近千人数据显示， Y-90放射治疗ICC总体DCR为82.3% 无独有偶，前不久，《血管与介入放射学杂志》公布了最新研究，探讨钇90 (Y-90)放射栓塞治疗不能切除的肝内胆管癌(ICC)的总体疗效和生存状况。研究人员对描述使用Y-90治疗不能切除的ICC的研究进行汇总，使用随机效应模型完成了系统的文献综述和荟萃分析。评估疾病控制率(DCR)、分期至可切除率、CA19-9反应率、汇总中位总生存期(OS)、汇总中位无进展生存期(PFS)和3~36个月的平均报告生存率 最终共有21项研究、共921例患者被纳入分析。结果显示，总体DCR为82.3%[95%CI: 76.7% – 87.8%， I2 = 81%]。在11%的患者被降期至可手术切除(CI: 6.1%至15.9%，I2= 78%)。CA19-9反应率为67.2% (CI: 54.5% ~ 79,8%， I2 = 60%)。从放射栓塞的角度来看，mPFS为7.8个月(CI: […]

钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术（TARE）是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 基于现在肿瘤治疗的研究进展，联合治疗已经成为大势所趋。尤其是局部治疗与系统治疗的联合也逐渐崭露头角，并显示出不俗的疗效。Y-90放疗栓塞作为一款新型的局部治疗方案，在与系统治疗的联合研究中也不遑多让，联合靶向或免疫药物均取得成效！ 联合索拉非尼一线治疗  DCR近90% 这是一项回顾性研究，纳入不可切除晚期肝癌患者，分为三个治疗亚组：TARE单独治疗；TARE+索拉非尼治疗；TARE用于因禁忌症或不耐受而不能服用索拉非尼患者。研究终点包括客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)和治疗失败的原因。 平均放射学随访时间为4.4个月(范围0.5-48.8)。在治疗区域，TARE联合索拉非尼组的ORR(53.1%)、DCR(87.7%)和CR率(11.1%)最高，而TARE单独治疗组的ORR(41.3%)稍低，但DCR相似(85.7%)。 在所有亚组中，65.7%观察到疾病进展。TARE单独治疗组(44.5%)和TARE联合索拉非尼组(38.4%)最常见的首次疾病进展部位是肝内区域。在TARE联合索拉非尼(32%)和无法耐受索拉非尼的TARE(40%)亚组中，超过30%的病例发生肝外进展(包括仅肝外进展和肝内合并肝外进展)，远高于TARE单独治疗组(12.7%)。 所有治疗的中位总TTP为4.9个月(95%CI: 3.9-5.9)。在3个亚组中，TARE单独治疗组的中位总TTP最高，为8.6个月，其次是TARE联合索拉非尼为5.1个月，无法耐受索拉非尼的TARE组为2.7个月。 联合纳武利尤单抗 mOS超1年 2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果，这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90放射治疗（Y90-RE）和纳武利尤单抗（放疗21天后开始，每2周一次，每次200mg）治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 研究结果显示，中位随访16.4个月后，ORR为31% (95% CI 16.4 – 48.1%)；DCR是58.3%；在Y90-RE视野内，81%的病灶消退；中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI 27.3% – 59.9%)和26.1%(95% CI 11.2% – 43.8%)。总的来说，纳武利尤单抗+ Y90-RE安全可耐受，只有11%的患者出现3/4级治疗相关不良事件(AEs)。 总结 关于放疗栓塞的联合治疗，目前有两种思路。血管生成作为肿瘤的特征之一，在肿瘤的形成和生长中起着至关重要的作用，长期以来一直是HCC中很有前途的药物靶点。研究表明，VEGF表达异常与HCC肿瘤中观察到的血管异常有关，其他各种研究也一致表明，HCC患者手术或射频消融后循环VEGF表达升高与预后不良相关。重要的是，有研究发现，在肝癌放疗后VEGF表达升高。 基于此，研究人员认为，研究放疗后抗血管生成和ICB治疗HCC患者的疗效是有意义的，因为它们能够激发有效的肿瘤杀伤活性，限制肿瘤细胞重新稳定自身的能力。另一种替代策略是在放疗之前使用抗血管生成药物，这可以使肿瘤血管系统“正常化”，进而有可能提高放疗的疗效，在抗血管联合放疗治疗后可给予ICB，以进一步维持抗肿瘤免疫。针对以上两种联合治疗思路，目前，已有相关研究正在开展！也期待研究能带来更好的结果。

前段时间，中国首例特许准入钇-90（Y-90）树脂微球治疗肝癌手术在海南博鳌超级医院进行。接受手术的是一位34岁的男性患者，由于肿瘤巨大，患者已经失去了肝脏移植或者部分肝切除手术的机会。手术不到一个小时便结束了，术后三天，患者各项指标达到既定出院标准。经初步检查，钇-90在病灶沉积良好。入院到出院只有7天时间。 这则消息一公布，即引起轩然大波。真有这种黑科技疗法？能发挥如此大的作用？其实在之前的文章中，我们也提到过，钇-90是经动脉放疗栓塞术（TARE）常用放射性核素。基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 肝癌治疗：LEGACY研究证实Y-90疗效 LEGACY是一项单臂，多中心，回顾性研究，纳入了2014年1月至2017年12月间接受治疗且符合入选标准的所有连续合格患者（Child-Pugh A; ECOG评分为0或1; BCLC A或C;孤立性肿瘤> 2且≤8 cm）。主要功效终点包括ORR和DOR；次要终点包括OS，后续治疗的数量和类型，包括移植和切除。 在所有纳入LEGACY的162例患者中，ORR为72.2%；76.1%的患者DoR≥6个月。中位随访时间为29.9个月；3年OS率为86.6%。 45位患者接受Y90玻璃微球（TheraSphere）作为新辅助治疗，结果显示，ORR为80.0％，有35位获得了完全缓解（CR），1位获得了部分缓解（PR）。30.6％的患者DoR≥6个月，3年OS为92.8％。剩余9例患者接受肝切除术，组织病理学显示，7/9（77.8％）实现了完全病理性坏死，1/9（11.1％）具有广泛的病理性坏死，1（11.1％）具有部分病理性坏死。 对于接受Y90玻璃微球（TheraSphere）单独治疗的117例患者，ORR为91.5％，72.9％的患者DoR≥6个月，3年OS为83.5％。 胆管癌治疗： OS超18个月，Y-90放疗栓塞一举拿下 这是一项回顾性分析，73例经组织学证实不可切除的ICC患者(33名女性，40名男性，平均年龄64.5）接受Y-90树脂微球治疗。接受多次治疗的患者平均次数为2.2次。重复TARE周期之间的中位数时间为9.6个月(294天)。 3个月后，分别有18例(25%)、36例(49%)和19例(26%)患者观察到部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。 TARE后的平均和中位OS分别为18.9个月(95% CI: 13.9-23.9)和11.8个月(95% CI: 7.3-16.3)。平均和中位PFS分别为10.1个月(95% CI: 7.9-12.2)和6.4个月(95% CI: 5.2-7.6)。显著延长中位OS的因素包括基线时肿瘤负荷≤25% vs肿瘤负荷> 50%，3个月时PR vs PD，以及基线CHE≥4.62 kU/L vs CHE < 4.62 kU/L 值得注意的是，重复TARE治疗的患者有相关的总生存期延长(28.4个月vs. 10.8个月)。重复TARE患者的无进展生存期也相应较好(24.4个月vs. 5.8个月)。 总体而言，20例(27%)患者出现CA-19-9应答。有CA-19-9反应的患者与无反应的患者相比，OS有改善的趋势。 安全性方面，具有可接受的毒性(< 4级；没有危及生命的事件)，恶心和疼痛是最常见的不良事件。未发现放疗栓塞所引起的肝脏疾病（REILD），未观察到由治疗本身引起的不良事件。 本研究结果显示，与文献报道的标准治疗相比，经动脉放射栓塞治疗(TARE)似乎提高了不可切除肝内胆管癌(ICC)患者的总生存期；CA-19-9、胆碱酯酶和肿瘤负荷对TARE治疗的患者的生存具有预测价值；多重TARE治疗可能进一步提高生存率。可以看出，Y-90是不可切除ICC的安全治疗选择，当然这需要进一步的研究来证实。为了进一步改善无法切除的ICC的治疗，比较TACE、TARE、RFA和全身化疗的前瞻性随机试验是必要的。 参考来源： Outcome and Safety after 103 Radioembolizations with Yttrium-90 […]