间皮瘤

在人体正常细胞转化为恶性肿瘤细胞的过程中，一些分子会呈现异常表达，其中包括α-叶酸受体 (FRα)。在卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌等多种癌症中，FRα都有高度表达的现象。特别是在卵巢癌中，高达90%的肿瘤组织有FRα的表达，而在非恶性组织中，FRα的表达几乎可以忽略不计。因此，FRα成为了重要的抗癌药物研究靶点。 有许多抗癌药物研发都聚焦于FRα，包括蛋白抗体类药物和抗体偶联药物等。早期的临床试验结果令人振奋。 FRα靶向抑制剂艾曲塞 CT900，也被称为ONX-0801和BCG945，有时被译为艾曲塞（idetrexed），是一种新型的FRα靶向抑制剂，基于环戊喹唑啉。这种药物与FRα结合后能够特异性地进入癌细胞，破坏癌细胞并促进其死亡。 英国伦敦癌症研究所，图片来自网络 艾曲塞是由英国伦敦癌症研究所开发的抗癌药，首次在卵巢癌等实体瘤的一期临床试验中亮相。在去年发表的《临床癌症研究》的一篇研究显示，艾曲塞对卵巢癌有显著的治疗效果，包括对于铂类化疗耐药的卵巢癌患者。由于FRα在90%的卵巢癌中异常表达，因此艾曲塞首个挑战的癌种就是卵巢癌。 艾曲塞彰显卓越治疗潜力 最新公布的临床试验结果显示，艾曲塞展现了明显的治疗潜力。这项试验包括109名晚期癌症患者，其中42人被分配到剂量递增组，另外67人被划入剂量扩展组。剂量递增组可以帮助寻找药物的最佳治疗剂量，确定安全性；然后最佳治疗剂量会被用于扩展组的更多的患者，以收集更多关于药物安全性和初步疗效的数据。 在剂量递增组中，患者按照每平方体表面积1至6毫克的艾曲塞进行注射，每周进行一次治疗。如果每两周进行一次治疗，则剂量将增加一倍，达到每平方体表面积2至12毫克。 艾曲塞的药效学研究 注射艾曲塞后，我们可以观察到药物在肿瘤病灶中聚集。在安全性方面，每两周一次，每次12毫克的艾曲塞用药剂量对患者来说是基本可耐受的。常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、咳嗽、贫血和肺炎。 在临床前的试验中，艾曲塞抑制癌细胞所需的浓度为600nmol/L，若每次注射的剂量为每平方体表面积12毫克，药物能维持抑制癌细胞增殖的浓度达65小时。临床试验显示，总体缓解率为21.9%，因此研究者决定在二期临床试验中选择每两周一次，每次每平方体表面积12毫克的艾曲塞。 艾曲塞的治疗应答情况 FRα的表达量更高可能意味着艾曲塞的治疗响应率也更高。值得一提的是，12名剂量递增组中的高级别浆液性卵巢癌患者中，有4名患者疗效明显，治疗应答率达36.4%。虽然剂量扩展组的应答率略低，但有部分患者在接受艾曲塞治疗前已使用过FRα靶向抗体偶联药，并且已产生治疗效果。即便是如此，她们也能从艾曲塞的治疗获益。 值得关注这款即将到来的抗癌药 对于上面我们介绍的内容，大家只需要记得，一种新的针对FRα的抗癌药物艾曲塞即将问世，其二期临床试验可能将在中国同步进行。鉴于FRα在多种实体瘤中都存在高表达，因此，对于已对靶向药物和PD-1抑制剂产生耐药性的患者来说，这种新药物的临床研究值得我们密切关注。 艾曲塞的首席研究员表示，艾曲塞治疗效果可以与FRα抗体偶联药相媲美，对于卵巢癌有极大的治疗潜力。不仅如此，如果艾曲塞与其他靶向药物或PD-1抑制剂联合应用，可能会产生更优的效果。我们将持续关注这个治疗方向的最新进展，并及时向大家报道，也请大家关注我们最新的临床试验招募信息。 参考文献： Susana Banerjee et al, A Phase I Trial of CT900, a Novel α-Folate Receptor–Mediated Thymidylate Synthase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors with Expansion Cohorts in Patients with High-Grade Serous Ovarian Cancer, Clinical Cancer Research (2022).

要点提示 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性。 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证。 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 01 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性 肿瘤抑制因子p16ink4A（CDK4/6的内源性抑制因子）的缺失可导致肿瘤患者总生存期（OS）缩短。修复p16ink4A基因在临床前模型中已经展现了对间皮瘤的抑制作用，这提示了使用CDK4/6抑制剂治疗p16ink4A阴性间皮瘤的可行性。近日，一项相关研究在Lancet Oncol发表。结果显示，阿贝西利在先前接受过化疗的p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现了良好的临床活性。 期刊官网截图 MiST2研究是一项单臂、开放标签、II期临床试验，对接受至少一个疗程含铂化疗后具有任何间皮瘤亚型（胸膜或腹膜）并伴有放射学进展的成年患者进行了p16ink4A免疫组化筛查。存在可测量病灶（根据RECIST v1.1） 、预期寿命≥12周、ECOG评分为0-1的p16ink4A阴性间皮瘤患者接受阿贝西利治疗（200 mg，每天两次）24周（每周期28天）。主要终点是12周时的疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。 2019年9月31日-2020年3月2日期间，在26名存在p16ink4A缺失且接受至少一剂阿贝西利治疗的患者中，14名（54%；95% CI：36%-71%）在12周时达到了疾病控制。26名患者中有8名（27%）发生了任意原因引起的≥3级的不良事件；有3名（12%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（腹泻、血小板减少、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肺栓塞）；6 名（23%）发生严重不良事件，导致1名（4%）患者停止治疗（腹泻、尿路感染、胸部感染、中性粒细胞减少性脓毒症、跌倒、咯血、下呼吸道感染和肺栓塞）。1名患者出现了与阿贝西利相关的严重不良事件（腹泻）；1名患者（4%）死于不良事件（中性粒细胞减少性脓毒症）。 02 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 PROfound研究显示，在同源重组修复基因缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，接受奥拉帕利治疗者的影像学无进展生存期（PFS）和OS均有显着改善，且明显控制了疾病进展。近日，研究者评估了PROfound研究中患者的疼痛以及健康相关生活质量 （HRQOL），该结果于Lancet Oncol发表。结果显示，相比内分泌治疗，奥拉帕利能够减轻疼痛负担且维持更好的HRQOL。 期刊官网截图 这项开放标签、随机、III期研究中，以下15个基因中存在突变 [BRCA1、BRCA2或ATM（队列A）和BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L（队列B）]且在接受新一代内分泌后疾病进展的mCRPC患者随机分配（2：1）接受奥拉帕利（300 mg，口服每日两次）或恩杂鲁胺（160mg，口服每天一次）或阿比特龙（1000 mg，口服每天一次）加泼尼松（5mg，口服每天两次）治疗。本次报告的是预设的次要终点（队列A中疼痛、HRQOL、症状性骨骼相关事件以及首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的时间）。通过简短疼痛清单评估疼痛，通过癌症治疗-前列腺功能（FACT-P）评估HRQOL。 2017年2月6日至2019年6月4日，245名患者被纳入队列A（奥拉帕利组162名,对照组83名）。奥拉帕利组在数据截止时的中位随访时间为6.2个月，对照组为3.5个月。在队列A中，奥拉帕利组至疼痛进展的中位时间显着长于对照组（HR 0.44；95% CI：0.22–0.91；p=0.019）；奥拉帕利组在基线时未使用阿片类药物的患者首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的中位时间为18.0个月，对照组为7.5个月（HR 0.61；95%CI：0.38–0.99；Pnominal =0.044）；奥拉帕利组在治疗期间FACT-P总分有临床意义改善的患者比例高于对照组（10% vs 1%，优势比8.32；95% CI：1.64–151.84；Pnominal =0.0065）。两组均未达到首次出现症状性骨骼相关事件的中位时间（HR 0.37；95%CI：0.20–0.70；Pnominal=0.0013）。 03 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证 近日，Spectrum Pharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）poziotinib的新药申请，适应证为治疗携带HER2外显子20插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前poziotinib已获得相应的快速通道资格。 04 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，Astellas旗下的注射用zolbetuximab在中国获得临床试验默示许可，适应证为转移性胰腺癌患者的一线治疗。 Zolbetuximab为靶向Claudin […]

这款“黑科技”疗法已经获得FDA批准治疗胶质母细胞瘤

联合是一种趋势吗？

作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果   今天，咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说，治疗中创造“抗癌奇迹”，完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中，也不乏这样坚持努力，最终创造奇迹，战胜癌症的例子。尽管如此，但我们仍在期待奇迹出现的同时，却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹，也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者，当奇迹成为大多数时，我相信，据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事，就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里，你能真正读懂每一个抗癌新药的背后，凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看，没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上，这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗，但病情仍不可控制的进一步发展，医生甚至已经给她宣判了“死刑”：已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷，而她却创造了一个抗癌奇迹：尽管医生并不建议，她还是尝试了免疫治疗，肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了！ 和她一样被医生判了“死刑”，却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地，患上了同一种罕见癌症，没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹，但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效，并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物，她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去，过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解，他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理，那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者，或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说，很显然，这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者，我们很难称之为一个临床试验。不过，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为： 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者，他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗，扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌（hypercalcemic small cell ovarian cancer），一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症，大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生，是这种疾病的专家，一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前，他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾，市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群，Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里，他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗，即使在这些医生眼中，这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后，肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗，是最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理，那就是：通过破坏肿瘤的“伪装”，让它们重新暴露在免疫系统中，免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式，能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖，却也是它们被免疫系统识别的因素，突变越多，免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时，其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”，从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装，让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞，从而发挥疗效。不过，癌细胞伪装的类型千变万化，因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说，肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性；对于那些存在大量基因突变的癌症，比如肺癌，黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌，免疫治疗的效果非常好；而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症，免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像，不会去攻击他们，很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌（Merkel cell carcinoma）的罕见皮肤癌，在免疫治疗中取得了不错的效果，研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统；另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤，有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因，却也正是它激活了免疫系统；还有一些肾癌，至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后，就是有少数得了罕见卵巢癌的患者，比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫，便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈，建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验，两天之后她得到一个非常坏的消息，癌症，而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年，Sousa在周而复始的化疗，放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说：“我承受了太多的痛苦，简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后，奇迹出现了，肿瘤立刻缩小了，并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动，”她说，“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢？丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现： 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系，PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗（PD-1抑制剂）中获益，而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因，它会决定何时开启其它基因的表达，就像一个大boss，它在的时候，手下小弟都很乖，从来不惹是生非；它不在的时候，小弟们就造反了，打架斗殴无恶不作，把警察（免疫系统）引来了。所以，PBRM基因突变的患者，肿瘤组织中，免疫系统很活跃，这时候使用免疫治疗药物，效果就更好。 “我们看到了这样结果，却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]

  上集，我们介绍了3项有趣的研究：新药ATR抑制剂M6620、新药Notch信号通路抑制剂LY3039478以及靶向药停药时间与疗效关系（“被遗忘”的抗癌新进展：控制率73%）。本期，我们将继续介绍3项有趣的研究。   FGFR抑制剂联合化疗治疗恶性间皮瘤：疾病控制率100%   FP-1039（又称GSK3052230）是一个全新的靶向药，靶点是FGF，而且是一个可溶性的小分子。入组了36名未经治疗的不可手术的局部晚期或晚期恶性间皮瘤患者，接受FP-1039 (10、15或者20mg/kg)联合标准剂量的顺铂+培美曲塞治疗。 结果显示，接受20mg/kg FP-1039治疗的病人，副作用较大，无法耐受。最终确定的最大可耐受剂量是15 mg/kg。主要的副作用是：恶心呕吐、食欲下降、乏力以及输液反应。 对于那些接受了不超过最大耐受剂量的27名病友，有效率为48%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。 截止到2017年5月，有6名患者疗效已经维持超过1年。   疾病进展后继续使用PD-1：具有这些特点的病友，可能仍有效   240名复发难治的头颈部肿瘤患者，接受了PD-1抗体O药治疗，146名患者出现了疾病进展。在这146名患者中，有62名患者在疾病进展后至少又继续接受了1次PD-1抗体治疗，84名患者立即停药。 62名疾病进展后继续使用PD-1抗体的病友中，有15名患者（24%）此后出现了不同程度的肿瘤缩小，其中3名患者肿瘤缩小超过了30%，达到了客观有效的标准——这3名患者，是妥妥的“假进展”。 研究者又对出现了肿瘤缩小的15名患者进行了详细的免疫分析和临床特点研究：8名患者为HPV阳性、4位患者PD-L1阳性、5位患者是第一次出现疾病进展。此外，基线时和其他对PD-1客观有效的病友一样，这些出现疾病进展后继续使用PD-1获益的病人，外周血中PD-1阳性的Treg比例更低，而PD-1阳性的CD8T细胞比例更高。 言外之意，那些基线特征本来就比较好的病友：有HPV感染、PD-L1阳性、外周血中效应T细胞更多、调节性T细胞更少的病友，更容易在疾病进展后继续使用PD-1抗体的过程中获益。   抗体耦联新药tisotumab vedotin用于复发难治的宫颈癌：有效率37%   目前缺乏有效的药物，用于治疗晚期的复发难治的宫颈癌，三四线的化疗有效率不足15%，中位生存期徘徊在6-8个月。 Tisotumab vedotin是一个新型的抗体耦联新药，入组了30名平均接受过2种方案治疗失败的晚期难治性宫颈癌患者。29名患者已经接受过顺铂治疗，28名患者已经接受过紫杉醇类化疗，19名患者已经接受过贝伐。 治疗的副作用，主要是消化道不适、贫血、感染、神经系统受损、出血等。没有出现4-5级副作用。 疗效方面：有19名患者疗效可评价，其中7人客观有效（37%），至少有5名患者疗效维持时间超过了半年。