阿法替尼

作者：老马 来源：希望树 阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于特定类型EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。 一、如何用药？ 1、剂量和给药方法 阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。 2、剂量调整 在抗腹泻药物治疗时腹泻2级以上持续2天以上、肾功能不全2级以上、皮疹类2级持续时间长于一周或无法耐受、其它不良反应评价标准3级以上或时暂停阿法替尼，改善至1级以下时，减去10mg剂量重新服用阿法替尼。如果减量至20mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止阿法替尼。 当出现持久性溃疡性角膜炎、间质性肺病、充血性心力衰竭、大疱型剥脱性皮炎或严重药物诱导性肝损伤时，永久停止阿法替尼。 体重、性别、年龄和种族对血药浓度影响不大，但亚洲患者需要减量的比例明显更高。 亚洲NSCLC患者的LUX-Lung 3临床试验中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血药浓度为24.4ng/mL，中位无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，中位无进展生期为11.0月。23位患者进一步减量至20mg，仍维持持久的稳定。 LUX-Lung 6临床试验中28%的患者需要减量，82%发生在服药前六个月，中位无进展生期12.3 Vs 11.0个月。 3、药物相互作用 阿法替尼的半衰期为37小时，连续服用8天后达到稳态。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。 阿法替尼不是肝CYP450酶抑制剂或诱导剂，是P-gp的底物和抑制剂。避免阿法替尼与强P-gp抑制剂的同时给药，例如利托那韦等。避免阿法替尼与强P-gp诱导剂的同时给药，例如利福平等。 二、不良反应处理 用阿法替尼治疗肺癌患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这四类不良反应比易瑞沙、特罗凯和凯美纳发生频率更高，程度更严重，但阿法替尼的肝毒性相对较轻。 间质性肺炎：当出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。间质性肺炎发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。 腹泻：应避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等，推荐小米粥和热苹果泥。注意腹部的保暖，清洁臀部和肛周，避免感染。 腹泻症状较轻时：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。 易蒙停的使用方法（不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻）：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，停服阿法替尼。 甲沟炎：聚维酮碘溶液等。 胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。 口腔溃疡：聚维酮碘溶液、康复新液、Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。 抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。 三、效果对比 1、临床数据 LUX-Lung3和LUX-Lung6临床试验结果显示，与培美曲塞加顺铂或吉西他滨加顺铂相比，阿法替尼一线治疗患有EGFR 突变阳性晚期NSCLC的疗效更好，与易瑞沙和特罗凯类似。 LUX-Lung7临床试验直接比较阿法替尼和易瑞沙作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。与易瑞沙相比，阿法替尼显著改善无进展生存期和至治疗失败时间，以及提高总体缓解率，见图1，而不影响总体健康相关生活质量、安全性和耐受性。但俩药的中位总生存期没有显著性差异（27.9 vs 24.5个月，p=0.2580）。 阿法替尼对EGFR外显子18突变等少见EGFR突变NSCLC的疗效强于其它EGFR-TKI，见图2。 阿法替尼对于EGFR EXON20 S768I、C797S和A763_Y764insFQEA突变，HER2 P780_Y781insGSP突变敏感，而对于EGFR T790M和HER2 YVMA突变，阿法替尼40mg每天一次时的血药浓度（约60nM）不足以抑制肿瘤，由于药物副作用的限制，剂量无法进一步提高。为此，Daniel B Costa设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案，每周280mg一次（周一40mg*7，周二-周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用，一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展，见表1。一项阿法替尼高剂量间歇式给药方案的一期临床（NCT01647711）已经完成，等其结果公布后，可根据临床数据进一步改进服药方案。 LUX-Lung1临床试验是阿法替尼对比安慰剂治疗用于既往行1-2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼的客观有效率11%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期10.8，未成达到临床终点。 LUX-Lung8临床试验直接比较阿法替尼和特罗凯在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中接受这两种EGFR靶向药物的疗效和安全性。该研究共纳入795例患者，入组前并未要求筛选EGFR突变。阿法替尼组和特罗凯组相比, 延长了无进展生存期（2.6 vs 1.9个月，P=0.0103）和总生存期（7.9 vs 6.8个月，P=0.0077），两组的客观缓解率分别为6%和3%（P=0.055 […]

作者：萝卜 前两天，萝卜被患者“投诉”了：一个肺癌的病友，给我发了他花了三万多块钱做的基因检测报告：组织+血，两份标本，各测了300多个基因。组织检测发现了11个突变的基因，血液学检测发现了9个突变的基因；其中两者重叠的部分，有7个基因。基因检测的报告，洋洋洒洒有58页。各种专业词汇，各种推荐的药物，各种备选的临床试验，各种语言的参考文献……病友懵逼了，这么多备选的新药；下一步，到底该选哪一个靶向药呢？ 萝卜花了15分39秒，仔仔细细看了他的基因检测报告，告诉他的答案是：没有哪一款靶向药适合！ 什么？这怎么可能？ 这么多基因突变，你没看见么？！ 报告上不是白纸黑字写着ALK基因突变，我们在XX病友群里听说，这个突变不是可以用克唑替尼和色瑞替尼么？这么常见的基因，你都不懂？！！ 实在没有已经上市的靶向药，那么多临床试验的新药，难道也不行么？！！！ 这个病友的基因突变：P53、KRAS、CREB1、EZH2、GNA11、POU5F1、ALK等7个基因。P53和KRAS，分别是公认的最难对付的抑癌基因、癌基因，至今没有任何药物能战胜这两个基因突变；中间的4个与癌症相关的基因，压根没有对应的靶向药。ALK基因，的确是肺腺癌中非常著名的、有药可用的“好基因“。 但是，这位病友的ALK基因突变，并不是常见的有药可用的ALK融合突变/基因重排，而是一个内含子区域的点突变；针对这个点突变，我们几乎可以肯定的是——没有多大意义。 同一个基因，不同位置，不同类型的改变，含义可能是截然不同的！ 随着越来越多的病友，选择做基因检测；随着越来越多的病友，渴望尝试靶向药；萝卜，今天给大家简单科普一下，基因突变与靶向药选择的话题。 1 同一基因，不同位置 说了这么多年，很多病友搞不懂，到底什么是基因。萝卜给大家两张图：  上面一张图，身上像穿着斑马服一样的棒子，就是染色体。每个人体内的每一个细胞（生殖细胞等个别特殊细胞除外）都有46条染色体，其中的一半遗传自母亲，一半遗传自父亲。基因就坐落在色上，每条棒子（就是染色体）上被涂成黑色的区域里，或许就纵行排列着几十个甚至几千个基因……可以把染色体想象成由成百上千个珍珠串起来的项链，每一个珍珠就是一个基因。 这张图就是某个具体的基因（肺癌里大名鼎鼎的EGFR基因，位于人类的第7号染色体上）局部放大的示意图。每个基因又可以看成是由一个个外显子串起来的冰糖葫芦。EGFR这个基因由28个外显子，也就是28颗冰糖串起来的；相邻的外显子之间的区域，就是内含子。目前的科学认为，外显子是功能强大的，是指挥细胞的司令部；而内含子，甚至被认为是“垃圾区域“，几乎没有功能（当然，这一观点，近年来有所改变），因此上面那位病友ALK基因的突变发生在内含子区域，萝卜就劝他不要乱试靶向药了，因此很大的概率是不会有什么效果的。 基因突变发生在同一个基因的不同位置，意义可能是完全不同，甚至截然相反的。肺腺癌的EGFR基因就是一个很好的例子：21号外显子，第858位上发生一个点突变，L858R，就是著名的敏感突变，这样的病人对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等靶向药非常敏感，有效率能达到70%甚至更高。而20号外显子，790位发生一个点突变，T790M，就是著名的耐药突变，这样的病人，对上述的靶向药通通失灵，必须鸟枪换炮，使用AZD9291这样的新一代靶向药。 当然，EGFR基因有28个外显子呢，每个外显子还有很多很多的位置，不同的位置上的突变，代表的含义可能完全不同。各位病友，一定得看清楚了；不明白的地方，要多问（请教你的主管医生，或者也欢迎大家来萝卜的app问诊），否则花了冤枉钱，还耽误了病情。 2 同一基因突变，不同肿瘤 这个观点，萝卜已经无数次强调了。推荐大家读如下这几篇文章： 老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 3 HER2肺癌的福利 HER2这个基因，是EGFR基因的堂兄弟，同一个家族的。 HER2基因的扩增（也就是正常人的一条染色体上只有1个HER2的珍珠，而有些人的癌细胞上一条染色体上有好几个叫做HER2的珍珠，成倍成倍的多起来了，这肯定是要乱套了嘛！），在乳腺癌、胃癌以及部分肠癌里，很常见。针对HER2基因扩增的乳腺癌病人，目前已经有赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等诸多药物上市（后面两个，国内没有上市，国外及香港已经上市）。 HER2基因的扩增，在肺癌里似乎并不常见；近年来，大家逐渐发现的是另外一种奇特的HER2突变：HER2基因20外显子的插入突变，尤其以HER2基因20外显子775位YVMA插入突变，以及20号外显子780位GSP插入突变，最常见——也就是在HER2基因20号外显子正常结构的边上，硬生生多出来一串东西——妖孽！ HER2基因20外显子插入突变，大约占所有肺腺癌患者的2%-3%。目前不少研究发现，这样的病人，对阿法替尼（你看看，由于突变类型不一样，选择的靶向药，可不是上面提到的对付乳腺癌的那几个药哦；所以一定要搞清楚自己到底是什么位置的什么突变，否则可能张冠李戴，病急乱投医）这个药物敏感。 这是一个携带有HER2基因20外显子775位YVMA插入突变的病人，在接受了四五种其他药物的治疗纷纷失败以后，尝试了阿法替尼，用药2个月后，病灶就明显缩小了。 这是一个携带有HER2基因20号外显子780位GSP插入突变的病人，在接受了2种不同的化疗方案累计20个月后，疾病进展，尝试了阿法替尼，肺部病灶就明显缩小；不过不久后，就出现了脑部的新发病灶，医生选择了手术切除。目前病人依然健在。 正是基于这样一些零星的报道和一些小规模的数据，目前生产阿法替尼的药厂已经发起了针对HER2基因20号外显子插入突变的肺癌病人的正式的、免费的二期临床试验，大陆地区也将在近期开始招募病人，敬请期待。 当然没有耐心等待的病人，也可以自己去香港等地区购买阿法替尼这个早已在国外上市的靶向药。 参考文献： [1]Song Z, Yu X, Shi Z, Zhao J, Zhang Y. HER2 mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Oncotarget. […]