靶向药

首页 - 靶向药 - 同一个基因,不同的靶向药:你吃对了么?

同一个基因,不同的靶向药:你吃对了么?

作者:萝卜

前两天,萝卜被患者“投诉”了:一个肺癌的病友,给我发了他花了三万多块钱做的基因检测报告:组织+血,两份标本,各测了300多个基因。组织检测发现了11个突变的基因,血液学检测发现了9个突变的基因;其中两者重叠的部分,有7个基因。基因检测的报告,洋洋洒洒有58页。各种专业词汇,各种推荐的药物,各种备选的临床试验,各种语言的参考文献……病友懵逼了,这么多备选的新药;下一步,到底该选哪一个靶向药呢?

萝卜花了15分39秒,仔仔细细看了他的基因检测报告,告诉他的答案是:没有哪一款靶向药适合!

什么?这怎么可能?

这么多基因突变,你没看见么?!

报告上不是白纸黑字写着ALK基因突变,我们在XX病友群里听说,这个突变不是可以用克唑替尼和色瑞替尼么?这么常见的基因,你都不懂?!!

实在没有已经上市的靶向药,那么多临床试验的新药,难道也不行么?!!!

这个病友的基因突变:P53、KRAS、CREB1、EZH2、GNA11、POU5F1、ALK等7个基因。P53和KRAS,分别是公认的最难对付的抑癌基因、癌基因,至今没有任何药物能战胜这两个基因突变;中间的4个与癌症相关的基因,压根没有对应的靶向药。ALK基因,的确是肺腺癌中非常著名的、有药可用的“好基因“。

但是,这位病友的ALK基因突变,并不是常见的有药可用的ALK融合突变/基因重排,而是一个内含子区域的点突变;针对这个点突变,我们几乎可以肯定的是——没有多大意义。

同一个基因,不同位置,不同类型的改变,含义可能是截然不同的!

随着越来越多的病友,选择做基因检测;随着越来越多的病友,渴望尝试靶向药;萝卜,今天给大家简单科普一下,基因突变与靶向药选择的话题。

1

同一基因,不同位置

说了这么多年,很多病友搞不懂,到底什么是基因。萝卜给大家两张图: 

上面一张图,身上像穿着斑马服一样的棒子,就是染色体。每个人体内的每一个细胞(生殖细胞等个别特殊细胞除外)都有46条染色体,其中的一半遗传自母亲,一半遗传自父亲。基因就坐落在色上,每条棒子(就是染色体)上被涂成黑色的区域里,或许就纵行排列着几十个甚至几千个基因……可以把染色体想象成由成百上千个珍珠串起来的项链,每一个珍珠就是一个基因。

这张图就是某个具体的基因(肺癌里大名鼎鼎的EGFR基因,位于人类的第7号染色体上)局部放大的示意图。每个基因又可以看成是由一个个外显子串起来的冰糖葫芦。EGFR这个基因由28个外显子,也就是28颗冰糖串起来的;相邻的外显子之间的区域,就是内含子。目前的科学认为,外显子是功能强大的,是指挥细胞的司令部;而内含子,甚至被认为是“垃圾区域“,几乎没有功能(当然,这一观点,近年来有所改变),因此上面那位病友ALK基因的突变发生在内含子区域,萝卜就劝他不要乱试靶向药了,因此很大的概率是不会有什么效果的。

基因突变发生在同一个基因的不同位置,意义可能是完全不同,甚至截然相反的。肺腺癌的EGFR基因就是一个很好的例子:21号外显子,第858位上发生一个点突变,L858R,就是著名的敏感突变,这样的病人对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等靶向药非常敏感,有效率能达到70%甚至更高。而20号外显子,790位发生一个点突变,T790M,就是著名的耐药突变,这样的病人,对上述的靶向药通通失灵,必须鸟枪换炮,使用AZD9291这样的新一代靶向药。

当然,EGFR基因有28个外显子呢,每个外显子还有很多很多的位置,不同的位置上的突变,代表的含义可能完全不同。各位病友,一定得看清楚了;不明白的地方,要多问(请教你的主管医生,或者也欢迎大家来萝卜的app问诊),否则花了冤枉钱,还耽误了病情。

2

同一基因突变,不同肿瘤

这个观点,萝卜已经无数次强调了。推荐大家读如下这几篇文章:

老药“别”用治肠癌: 效果拔群!

3

HER2肺癌的福利

HER2这个基因,是EGFR基因的堂兄弟,同一个家族的。

HER2基因的扩增(也就是正常人的一条染色体上只有1个HER2的珍珠,而有些人的癌细胞上一条染色体上有好几个叫做HER2的珍珠,成倍成倍的多起来了,这肯定是要乱套了嘛!),在乳腺癌、胃癌以及部分肠癌里,很常见。针对HER2基因扩增的乳腺癌病人,目前已经有赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等诸多药物上市(后面两个,国内没有上市,国外及香港已经上市)。

HER2基因的扩增,在肺癌里似乎并不常见;近年来,大家逐渐发现的是另外一种奇特的HER2突变:HER2基因20外显子的插入突变,尤其以HER2基因20外显子775位YVMA插入突变,以及20号外显子780位GSP插入突变,最常见——也就是在HER2基因20号外显子正常结构的边上,硬生生多出来一串东西——妖孽!

HER2基因20外显子插入突变,大约占所有肺腺癌患者的2%-3%。目前不少研究发现,这样的病人,对阿法替尼(你看看,由于突变类型不一样,选择的靶向药,可不是上面提到的对付乳腺癌的那几个药哦;所以一定要搞清楚自己到底是什么位置的什么突变,否则可能张冠李戴,病急乱投医)这个药物敏感。

这是一个携带有HER2基因20外显子775位YVMA插入突变的病人,在接受了四五种其他药物的治疗纷纷失败以后,尝试了阿法替尼,用药2个月后,病灶就明显缩小了。

这是一个携带有HER2基因20号外显子780位GSP插入突变的病人,在接受了2种不同的化疗方案累计20个月后,疾病进展,尝试了阿法替尼,肺部病灶就明显缩小;不过不久后,就出现了脑部的新发病灶,医生选择了手术切除。目前病人依然健在。

正是基于这样一些零星的报道和一些小规模的数据,目前生产阿法替尼的药厂已经发起了针对HER2基因20号外显子插入突变的肺癌病人的正式的、免费的二期临床试验,大陆地区也将在近期开始招募病人,敬请期待。

当然没有耐心等待的病人,也可以自己去香港等地区购买阿法替尼这个早已在国外上市的靶向药。

参考文献:
[1]Song Z, Yu X, Shi Z, Zhao J, Zhang Y. HER2 mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer
. Oncotarget. 2016 Nov 22;7(47):78152-78158.
[2]Li BT, Lee A, O'Toole S, Cooper W. HER2 insertion YVMA mutant lung cancer: Long natural history and response to afatinib. Lung Cancer. 2015 Dec;90(3):617-9.
[3]Gow CH, Liao WY, Liu YN, Shih JY. Discordant HER2 Exon 20 Mutation Status Determines a Differential Sensitivity to Afatinib. J Thorac Oncol. 2015 Jul;10(7):e58-60.

添加咚咚客服助手小橙(微信号:dongdongkfxc,注明咚咚官网会员),获取更多PD-1资料、临床信息、药物渠道、线下活动及抗癌最新资讯 。下载咚咚肿瘤科app,还可与全国十强肿瘤医院医生实时交流咨询。

(0)
Loading收藏(0)

本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!