阿法替尼

肺癌的非小细胞肺腺癌是一个拥有许多靶向治疗机会的亚型，尤其是对于EGFR基因突变的肺腺癌患者来说，我国有50%的病例存在这一敏感基因突变。针对这种类型的肺癌，存在许多可供选择的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等第一代靶向药物，以及阿法替尼和达克替尼等第二代靶向药物，还有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代靶向药物。 对于接受靶向药物治疗的肺癌患者来说，一个让人头疼的问题是耐药性的出现。无论在使用靶向药物期间有多么舒适，我们总是担心肿瘤会产生耐药性，而且我们也知道耐药性不可避免，只是时间早晚的问题。因此，我们都期待第四代和第五代药物的问世，但并不是所有患有靶向药物耐药性的患者都有机会使用这些药物。此外，这些药物的获批时间还需要相当长的时间。因此，如何充分利用现有的武器，最大限度地延长靶向药物的耐药时间，成为一个非常重要的问题。今天我想与大家分享一项独特的研究，针对EGFR基因敏感突变的肺癌患者，我们将第二代和第三代靶向药物交替使用，这样做会有什么好处呢？ EGFR靶向药物耐药问题的概述 第一代和第二代靶向药物的主要耐药问题是由EGFR基因中的T790M突变引起的，该突变的发生率相对较高，会降低上述靶向药物的治疗效果。为了解决这个问题，第三代靶向药物问世。奥希替尼是第三代靶向药物，它能够与EGFR激酶的ATP结合位点形成共价结合，具有强大的抑制作用。与此同时，它对野生型EGFR的抑制作用相对较低，从而降低了其毒性。研究结果显示，在携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中，奥希替尼的缓解率约为70%。对于之前未接受治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者来说，与第一代靶向药物相比，奥希替尼还展示出更好的无进展生存期。 然而，尽管奥希替尼在T790M阳性肿瘤中有效，但在持续使用后，最终还是可能产生耐药性。耐药后的肿瘤可能发生多种基因组变化，如C797S继发突变等，这些突变阻碍了奥希替尼与EGFR激酶的结合。除了EGFR的二次突变外，EGFR靶向药物的疗效还可能受到其他HER家族受体的限制，这些受体可能通过基因组扩增或依赖性配体激活的方式发挥作用。 在所有的EGFR靶向药物中，第二代靶向药物阿法替尼在临床前显示出可以抑制广泛的HER家族受体，并且在EGFR及其他HER家族受体被激活的癌症中显示出抗癌作用。正是基于这些早期的问题和结果，研究者进行了一项临床试验，探索奥希替尼和低剂量阿法替尼（交替给药）的联合治疗方案，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。这样做的目的是避免出现EGFR及其他基因的扩增等多样化的耐药突变。 奇葩的轮替给药，患者后续耐药突变变得简单了 这项研究包括了46名晚期非小细胞肺癌患者，他们携带了EGFR基因的某些突变，之前没有接受过系统治疗。这些患者进行了奥希替尼和阿法替尼的交替治疗，每8周给药一次。 奥希替尼和阿法替尼交替用药的治疗逻辑 治疗逻辑是患者在第一个周期接受奥希替尼（80毫克/天，持续8周），然后在第二个周期接受阿法替尼（20毫克/天，持续8周）。然后重复相同的治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。 研究结果显示，在46位参与者中，平均无进展生存期为20.2个月（比奥希替尼的单药治疗效果更好），总体治疗反应率为69.6%。在耐药血浆样本中，MET基因拷贝数增加的有3份样本，出现BRAF突变的有1份样本，但没有发现EGFR的二次突变。 阿法替尼和奥希替尼交替治疗的生存期 尽管入组患者数量有限，这种交替治疗可能有助于防止导致耐药性的EGFR二次突变的出现，例如EGFR基因扩增。然而，为了更好地确定治疗的意义，还需要进一步深入研究。 启示和讨论 这项研究给我们带来一些启示，如果后续耐药性出现的是BRAF基因突变或MET基因突变，而不是令人无法治疗的EGFR基因二次突变，我们仍然可以使用组合靶向药物来治疗，并使患者受益。相比于期待遥远的第四代和第五代靶向药物，这种方法更可行。 这个治疗方案非常简单，阿法替尼和奥希替尼都已在国内获批上市，并纳入了医保，药物很容易获得。20毫克剂量的阿法替尼还可以减少一些严重的副作用，这无疑是患者们非常期望的治疗结果。 参考文献： Kimio Yonesaka , et al., Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial, Clinical Lung Cancer (2023).

   目前，在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准，三代药物凭借其更优的疗效及安全性，迅速获得了指南的认可，并作为优先推荐，那么，在三代药物的多重攻击下，一代药物是否还有临床应用的必要和可能？(本研究旨在进行相关主题的讨论，不构成任何治疗策略的推荐或反对)。 三代药物一线应用的临床数据       目前，三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据，不在讨论范围内)，先来看看各个药物都交出了什么样的数据。  奥希替尼(FLAURA研究)：第一个三代PK一代的研究，也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》，也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。 奥希替尼一线的PFS和OS 阿美替尼(AENEAS研究，JCO发表)：国产三代靶向药中的佼佼者，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%，DCR分别为93.0%和96.7%，3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。 阿美替尼的PFS数据 伏美替尼(FURLONG研究，Lancet Respiratory Medicine发表)：独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001)，治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。 伏美替尼的PFS数据       从循证医学数据来看，三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物，尤其是疗效，更是甩一代药物一大截，获得指南的优先推荐也在情理之中，但是，这是否意味着一代药物已经无用武之地？       首先，临床诊疗不是按照指南的按图索骥，也不是按照临床研究的照本宣科，将患者的实际情况与临床证据的结合，才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体，临床诊疗面对的是个体，基于群体研究的数据，有多大程度可以应用到所面临的个体上，中间还有一道鸿沟，而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中，不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例：如果患者初诊时存在脑转移，如何选择？三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可能当仁不让；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷很小，局限于胸腔内，如何选择？三代药物治疗低肿瘤负荷的患者，似乎大材小用，一代药物完全可以考虑；患者合并PD-L1≥50%如何选择？现在的数据看，这部分患者无论是接受一代还是三代TKI，中位PFS都是在5-7个月，联合化疗可能是更好的选择，一代是不是优先考虑一下？这样即使疾病进展了，还有后续用三代的机会；如果是非经典突变，二代药物是不是需要优先考虑？ 三代优先，OS重要吗？       三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生，这种情况下，很重要的一个问题就是：三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用，哪种治疗方案更好？从PFS角度看，肯定是三代更好，但是，从OS角度呢？可能会有同行觉得，FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果，但是，FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗？换句话说，FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀，得到的“硬阳性”，还是由于运气比较好，得到的“软阳性”结果？       其实，我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据：其HR的点估计值已经到了0.80，95%置信区间上限已经达到了1.0，P值为0.046，这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”，而且两条生存曲线在后期，已经呈现明显的接近的趋势。因此，如果后续延长随访或者更新，FLAURA研究极有可能得到P＞0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况，这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年，但是一直没有后续更新的很重要的原因，因为一旦更新出来P＞0.05的情况，就是搬起石头砸自己的脚，完全没有必要。当然，笔者承认，FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行，III期临床研究一切均是以方案为准，这种情况下，得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质，即使后续更新出来P＞0.05的情况，FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果；只是这样的阳性结果的获得，掺杂了部分运气的因素，临床更愿意看到无论统计怎么玩，数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然，如果没有硬实力，单凭运气也枉然，奥希替尼能够获得阳性结果，也有其自身优异的疗效原因。 FLAURA研究的OS数据       另一个重要的问题：FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗？笔者认为很难。一方面，刚刚我们谈到，FLAURA研究的OS阳性结果，有运气的因素在里面；另一方面，三代药物后线治疗的普及，使得前线治疗的获益很快被稀释，导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中，奥希替尼组患者进展后，只有48%的患者接受了后线治疗，其中，又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗，这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化，患者治疗的选择越来越多，尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍，后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看，伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。 伏美替尼的OS       笔者大胆估计，后续三代药物与一代药物比较的OS的HR值，其点估计值在0.85以上，甚至会超过0.90，基本不会再有阳性结果。因此，从这一角度看，1+3和3+X无本质区别，这就更需要临床医生结合患者具体病情，制定个体化的治疗方案，而不是某一种治疗模式一体通吃。

有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs，不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南：非小细胞肺癌（2022）》、《NCCN 临床实践指南：非小细胞肺癌（2022.V3）》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表，如下： 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点：药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的，药物存在脱靶情况，药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点：是不可逆的，可以与靶点永久结合。对于某些靶点，二代TKI比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶点更为广泛，不仅可以抑制 HER1（EGFR），还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变，而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物，EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变，可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中，初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗？ 第一代EGFR抑制剂耐药处理： EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)；MET扩增：联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理： 1) 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，预后较差，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗， 2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。

胰腺癌，作为万癌之王，一直以来是令人闻风丧胆的存在。绝大多数胰腺癌患者发现的时候就已经是中晚期，绝大多数中晚期胰腺癌患者仅有的治疗手段就是化疗，接受化疗治疗的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。 在过去的20多年里，靶向治疗、免疫治疗等各种新型抗癌药物和抗癌技术，遍地开花，大幅度提高了绝大多数晚期实体瘤的疗效，显著地延长了绝大多数实体瘤患者的生存期。但是胰腺癌却是一个例外，截至目前： PD-1抗体等免疫治疗对95%以上的胰腺癌患者无效； 唯一一个在胰腺癌中证实不俗疗效的靶向药是PARP抑制剂（奥拉帕利）；但是奥拉帕利等PARP抑制剂，目前看来只对BRCA突变的胰腺癌患者有效，而BRCA突变在中晚期胰腺癌患者中阳性率只有5%-7%，言外之意超过90%的胰腺癌患者依然没有合适的分子靶向治疗药物可以用。 这种局面，近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都携带有KRAS突变，针对这部分患者，目前已经有各种各样的KRAS抑制剂，正在研发（详情请见：铁树开花：最难攻癌基因终于迎来神效靶向药）。   剩下的10%左右的KRAS突变阴性的胰腺癌患者，绝大多数携带NRG1突变，针对该突变，近期也迎来越来越多的靶向药。   首先，是广谱的HER家族抑制剂——阿法替尼。早在2019年，就有研究显示，阿法替尼治疗NRG1突变的实体瘤（肺癌、胰腺癌等等），具有不俗的疗效： 2例化疗失败的NRG1突变的晚期胰腺癌患者，接受了阿法替尼治疗，治疗后肿瘤均明显缩小、PET/CT提示肿瘤代谢降低、肿瘤标志物CA19-9明显下降、患者症状明显缓解；两例患者疗效分别维持5.5个月和超过5个月（截止作者发表论文时，治疗已满5个月，尚未出现疾病进展）。 上图是这两位患者治疗前后的PET/CT对比图：图A中治疗前肝脏弥漫的转移灶，治疗4周后几乎消退；图B中肝转移和多发的淋巴结转移，治疗4周后也明显缩小。   除了阿法替尼这个广谱的HER家族抑制剂，近日又有一款更高效、更低毒的双特异性抗体闪亮登场，这个药物名叫Zenocutuzumab。 所谓双特异性抗体，就像携带双弹头的高端弹道导弹，可以同时攻击两个靶子，只要癌细胞上表达任何一个靶子都会被命中且定点清除。Zenocutuzumab，是一个分别靶向HER2和HER3的双特异性抗体，研发出来主要是治疗NRG1突变的实体瘤，肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等等，主要携带NRG1突变，均有机会起效。 最初进入临床试验的3个病人，包括2个NRG1突变的化疗抵抗型胰腺癌和1个其他治疗失败（患者入组前接受过6种其他方案的治疗，均失败）的难治性肺癌患者。参加临床试验，接受了Zenocutuzumab治疗，两个胰腺癌患者肿瘤明显退缩，疗效维持时间均已超过1年，下图显示了其中1个患者治疗前后的CT和PET的变化： 至于那个肺癌患者，入组前不仅接受过化疗、抗血管生成药物等6种不同方案药物的治疗，脑部接受过多次放疗，而且已经接受过阿法替尼靶向治疗、出现耐药，入组接受Zenocutuzumab治疗后，肿瘤同样显著缩小，患者症状明显改善。 上图展示了患者治疗后肿瘤体积随时间的变化以及治疗前后胸部CT的变化：可以明显发现，患者左肺的病灶大面积缩小。 基于这样亮眼的早期疗效，目前Zenocutuzumab正在全球各地开展针对NRG1突变的各类实体瘤的大规模临床试验，如果疗效数据可以继续保持，有望在不久的将来，正式上市。     参考文献： [1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681 [2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by […]

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处。靶向药物可谓遍地开花，后代TKI耐药问题也紧随其后。那有没有一种方法，能让患者既能得到后代TKI一线治疗疗效高的益处，又不担心耐药问题的治疗方式呢？ 近日，在《LUNG CANCER》就发表了一篇 2 期临床试验，评估了一线使用奥希替尼和阿法替尼交替治疗对EGFR突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示出了令人鼓舞的疗效和安全性！ 研究背景 表皮生长因子受体 (EGFR) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 抗癌治疗的关键分子靶点 。临床试验表明，吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 可显着提高 EGFR激活突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存率。然而，患者通常最终会对这些药物产生耐药性，最常见的原因是EGFR出现继发性 T790M 突变 。 虽然已经开发出第二代和第三代 EGFR-TKI 来克服这种耐药性。尽管这些第二代药物可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ，但它们无法克服对 EGFR-TKI 的 T790M 依赖性耐药。在 T790M 阳性患者中，与细胞毒性化疗相比，其中一种药物奥希替尼可带来生存益处。然而，相当大比例的EGFR患者突变的 NSCLC 最终对奥希替尼产生耐药性，即使在经历了持久反应之后也是如此。因此，需要新的治疗策略来实现对此类型的NSCLC更有利的反应。 在之前评估了奥希替尼和阿法替尼是否可能以互补的方式发挥作用，尽管在奥希替尼处理的细胞中出现了具有 C797S 突变的耐药克隆，但在阿法替尼处理的细胞中检测到了具有 T790M 突变的耐药克隆。然而，值得注意的是，对于暴露于阿法替尼和奥希替尼组合的细胞，没有明显的抗性克隆，这表明这些 TKI 的组合抑制了 T790M 和 C797S 作为二次突变的出现。基于这些发现，奥希替尼和阿法替尼的组合似乎是一种有前景的治疗EGFR突变 […]

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万，在癌症死因中，排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第 5 位，占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位，仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例：406.4万，其中肺癌82.8万，位居第一；2016年我国因癌症死亡总人数：241.4万，因肺癌死亡人数达65.7万，仍居首位！ 随着生物技术的快速发展，靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面，医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。   一、吉非替尼（片剂：250mg）   适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 用药注意事项：   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整： （1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。 （2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼（片剂：100mg、150mg） 适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项：   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。 三、埃克替尼（片剂：125mg） 适应证： 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。相较于，那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效，近日，有发现表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牵头的联合用药，疗效也十分显著！或成为 KRAS治疗之路的又一突破口！ RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长，并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用，最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞群增多相关，可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展，Sotorasib进行了许多试验。但是，除NSCLC之外的其他癌症类型，Sotorasib的单药疗效并不理想，例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外，Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性，安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前，在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中，就更新了这项CodeBreaK 101研究（NCT04185883）数据，这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼， DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。 在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！ 在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。 在实验过程中，有41例患者发生了3级以上不良反应，4级2.4%，没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼， DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。 在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。 在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 […]

文章来源：与爱共舞论坛   本文作者：许柯 01 憨豆精神与“靶向轮换” “靶向轮换”这个词相信绝大部分的论坛患者都有所耳闻，是将两种或两种以上的靶向药物交替轮换使用以达到延缓耐药、增加药物敏感性的目的。 最早实践并将此方法进行推广的当属与癌共舞论坛的精神领袖“憨豆精神”，它通过自己多年的用药经验，汇总出了“靶向药轮换使用法”，并将其发表在了论坛之上。 文章中详细地描述了靶向轮换的方法以及实际的操作步骤。内容更是具体到了药物的使用剂量、天数，就连使用过程中的禁忌也都进行了详细阐述。 在当时靶向药物品种比较匮乏，而且没有纳入医保的年代，靶向药价格非常昂贵，大家一方面在小心翼翼地使用着靶向药，同时又担心靶向药耐药之后无药可用。而“靶向轮换”这种独特的用药方式可以延缓耐药，达到较长时间地控制肿瘤的目的。这在当时就如同向平静的水面发射了一颗“核弹”，大家纷纷前来围观学习，帖子的阅读量逼近了惊人的50万。 为了解答大家对于靶向轮换的疑惑，也为了让大家更好地了解靶向轮换，憨叔又写下一篇帖子——憨氏靶向药四步法的详细解说。 帖子对“憨氏四步法”做了进一步的解析，让大家更加了解了靶向药轮换的意义。同时，也吸引了更多患者的效仿。 当然有赞同必然有反对，有些人觉得憨叔的这种靶向轮换的用药方法有违科学，并不一定能获得良好的效果。 那么草根探索的“靶向轮换”真的可行吗？会不会是因为“幸存者偏差”的原因，一部分患者采用轮换获得了不错的效果因而积极的在论坛上发帖，而没效果的则很少发帖，导致给广大病友一种“靶向轮换”效果很好的假象？有没有一个规范的临床试验，来比较两组基本相同的病人，一组采用“靶向轮换”，一组则不进行轮换？ 这次的WCLC2020上报道了两个“靶向轮换”的研究，与论坛里草根所探索的“靶向轮换”还有所区别的是，这两个“靶向轮换”临床研究，主要是在一代药或二代药与三代药之间的轮换，期间没有加入抗血管生成类靶向药。 02 WCLC上的两个“靶向轮换”研究 阿法替尼与奥希替尼一线轮换 WJOG10818L/Alt Trial是一项由日本研究人员发起的单臂II期临床研究，旨在探究奥希替尼与阿法替尼两药轮换使用的可行性。 试验背景： 先前的研究将奥希替尼与阿法替尼联用，说明了阿法替尼与奥希替尼存在疗效互补并且可以相互克服耐药的关系，这也为两药的轮换使用奠定了基础。 同时由于担心两者联用以及轮换使用会增加药物的副作用，研究人员将阿法替尼的用量限制在了每天20mg。 试验设计： 该研究共招募46例未经全身性治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者。受试者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或发生严重不良反应。 研究的主要终点为1年PFS率。 试验结果： 1年的PFS率为70.18%（60%CI：63.9%-75.59%，95%CI：54.22%-81.48%），未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。 客观缓解率（ORR）和一年生存率（OS）分别为69.6%（95%CI：54.2%-82.3%）和93.48%（95%CI：81.13%-97.85%）。 在安全性方面，腹泻（73.9%）、皮疹（63.0%）以及甲沟炎（52.2%）是最常见的不良反应，总体安全性上比较符合预期，没有产生严重的不良反应。 小结： 虽然试验结果没有达到预定目标，但整体比较，接近奥希替尼单药一线治疗的结果并且轮换用药的安全性也符合预期，在可控范围内，并没有出现严重的不良反应。 奥希替尼与吉非替尼二线轮换 与上述的WJOG10818L/Alt Tria研究原理相同，奥希替尼与吉非替尼的联用同样存在互补效果，并且可能延缓彼此耐药的发生。 澳洲的研究人员基于此开展了一项名为OSCILLATE的单臂II期临床研究来验证奥希替尼与吉非替尼轮换用于二线治疗非小细胞肺癌的可能性。 试验设计： 研究共招募经1代或2代EGFR靶向药治疗后继发T790M突变的晚期EGFR突变NSCLC患者47例。受试者需先接受80mg剂量奥希替尼治疗8周，之后轮换为250mg剂量吉非替尼治疗4周，之后再轮换为80mg剂量奥希替尼治疗4周，如此间隔4周轮换直至疾病进展或不能耐受不良反应。疾病进展后可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个28天周期的第1天以及第3和第4个28天周期的第15天采集ctDNA的血样。 研究的主要终点是1年PFS率。 试验结果： 试验1年PFS率为38%，中位PFS为9.2个月，中位至治疗失败时间为9.4个月，ORR为40％。 安全性上，头痛、恶心的不良反应各出现在2例患者中，2例中断治疗的病例与1例死亡病例经判断均与治疗无关，因此在安全性方面还是比较可靠的。 小结： 该研究1年PFS率为38%，也与奥希替尼单药二线治疗数据差异不大，在安全性方面也没表现出严重的不良反应。 03 “靶向轮换”效果不佳，加入化疗呢？ 因为憨叔曾经做过换肝手术，所以不能采用化疗方案，因此憨叔的探索主要集中在各种靶向药的轮换上，假如把化疗这种全身性的治疗方案融入到整个病程管理中，会不会获得较好的效果呢？我们还是用临床数据来说话： 2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项关于肺癌靶向药物的研究： 研究人员自2014年3月至2016年5月共招募了45例携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变）晚期非小细胞肺癌患者。 入组患者接受一线易瑞沙的治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。 结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率为4.7%、疾病控制率为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。 接近70%的疾病控制率说明了化疗还是具有一定的“复敏”作用。 由我国专家宋勇/吴一龙领衔的中国首个EGFR靶向再挑战研究CTONG1304也给出了相同的结论。 研究设置为一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线再挑战吉非替尼。 结果发现43例患者在8周的随访时间内，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS为10.3个月。 两个试验研究的结果惊人的相似，仅在OS上存在一定差异，说明试验结果还是非常可靠的。化疗确实可以在一定程度逆转耐药。 […]

除了疗效，安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。

EGFR 20 外显子插入突变的治疗

肺癌的靶向药物

众所周知，在肺癌里， EGFR“黄金突变”和ALK“钻石突变”等常见突变靶点，能够让患者轻松活过5年。参考：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 但肺癌里也有一些罕见突变，空有靶点，没有药物。NRG1融合就是这样一个罕见的靶点。目前，NRG1融合还没有针对性的靶向新药获批。但随着医药的进步和科学家的努力，这个罕见靶点有了“新药”-阿法替尼。 近日，《The Oncologist》发文，报道了6例转移性NRG1融合阳性肿瘤患者，接受阿法替尼治疗的结果。其中，2例患者达到SD，4例患者达到PR。有1例患者PR已超过27个月，目前仍服用阿法替尼，并持续PR中。 6例NRG1突变患者治疗情况 非粘性肺腺癌患者经超多线治疗后，阿法替尼治疗达PR超过24个月 1 案例1   患者1为56岁女性，白人，从不吸烟，2004年被诊断为非粘液性肺腺癌。很遗憾，这位患者没有常见的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、或ERRB2突变，无法选择对应的靶向治疗。 医生只能先后给患者进行了包括化疗在内的多种治疗尝试（超过14线的治疗），在医生和患者的努力下，每种治疗方案都有短时间的疗效。但患者最终还是不幸发生了左肺转移，医生采取了姑息疗法，先后用吉西他滨和培美曲塞控制住病情。 但随后的治疗中，患者对紫杉醇不耐受，患者出现咳嗽，发烧，缺氧和弥漫性肺纤维化等情况，病情难以控制。 患者1的治疗时间线 命悬一线之下，患者于2015年2月尝试使用阿法替尼（30毫克/天），神奇的是，这名患者竟在短短的2.5个月使用时间里，迅速达到部分缓解（PR）。且PR时间长达24个月。 A：2015年2月阿法替尼治疗前评估；B：2015年4月评估 病情控制以后，医生继续给予培美曲塞和吉西他滨治疗，但病情出现持续进展。 考虑到患者之前使用阿法替尼的效果，在检测后发现患者有NRG1融合突变，因而重新引入阿法替尼（30毫克/天）治疗，患者咳嗽的症状明显减轻。随后提高剂量至40毫克/天，直至2018年8月患者显示进展，才停止阿法替尼使用。 2 案例2 患者2是62岁亚洲女性，从不吸烟，2015年被诊断为转移性非粘液性肺腺癌，确诊时已有多处肺和淋巴结转移。在用阿法替尼治疗前，患者接受过４线治疗，对使用过的治疗方案的最佳反应都是达到病情稳定（SD）。 患者2的治疗时间线 在各治疗手段治疗都出现进展下，通过测序检测，发现患者有CD74-NRG1融合。患者因此使用上了阿法替尼，在接受阿法替尼治疗11个月后，患者于2018年11月达到PR。截止到2020年2月统计时，患者仍在使用阿法替尼，持续PR中。 C：2017年12月阿法替尼治疗前评估；D：阿法替尼治疗后于2018年11月评估 总体而言，上述两例报告中，我们均观察到多线治疗后的肺腺癌患者，通过阿法替尼的治疗，有超过24个月的持续治疗效果，比前期报道的PR持续时间长达12个月还要好。 侵袭性非粘液性肺腺癌患者，用阿法替尼治疗也有奇效 3 案例3 患者3为68岁男性，白人，有吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。患者在接受1线和2线治疗后，出现进展。 通过RNA测序结果发现患者有SDC4-NRG1融合，在用阿法替尼治疗时，患者有4个月的病情稳定期，但随后患者选择不继续接受进一步治疗。 患者3的治疗时间线 4 案例4 患者4为43岁女性，白人，无吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。基因检测发现有野生型ALK、ROS1、EGFR、BRAF、KRAS、MET和HER2突变，没有PD-L1表达，经过1线和2线治疗后出现进展。 检测发现患者有CD74-NRG1融合，医生给患者使用阿法替尼后，患者竟意外收获了长达18个月的PR时间，最终在24个月后，因出现进展而停药。患者目前仍在接受其他治疗。 患者4的治疗时间线 5 案例5 患者5为34岁女性，非洲人，从不吸烟，于2016年12月被诊断为侵袭性粘液性肺腺癌。肿瘤突变负荷极低（1.26 mutations/mb），没有PD-L1表达，双侧肺转移。 检测结果显示患者有SDC4-NRG1融合。患者直接使用阿法替尼40毫克/天作为1线治疗，使用6周后，评估为PR。 5个月后肺部出现进展，但治疗并未就此结束，医生选择给患者增加阿法替尼剂量为50毫克/天，惊喜地再次观察到PR，持续6个月。随后患者接受了其他疗法。 患者5的治疗时间线 I：2018年1月治疗前的评估；J：2018年5月，阿法替尼治疗达PR的评估；K：2018年6月，疾病进展的评估；L：2018年8月提高剂量到50毫克/天达PR的评估 从侵袭性非粘液性肺腺癌患者中的结果来看，无论患者是否有吸烟史，阿法替尼在1线或3线使用，均有疗效。 值得注意的是，患者4无吸烟史，其PR时间长达18个月。另一个有趣的点是，患者5使用阿法替尼PR持续5个月后，出现进展，增加阿法替尼剂量，患者又继续PR长达6个月，即患者前后PR达到了11个月的时间。 阿法替尼二线治疗转移性结直肠癌，患者病情稳定首次长达16个月 6 案例6 患者6为69岁男性，有过吸烟史，2017年因胃肠道出血就诊，诊断为KRAS突变（G12D），IVb期右侧结直肠癌，并伴有肝、肺转移。 患者接受1线治疗，因病肺部情未控制住和药物不耐受而停止治疗。在选用2线治疗方案时，发现患者肺和肝脏转移灶有POMK-NRG1融合，最终2线使用阿法替尼，使用4个月病情稳定，因癌胚抗原（CEA）升高，对肝脏转移病灶使用SBRT控制病情。随后在其他疗法的结合下，患者使用阿法替尼治疗，控制病情长达16个月，于2020年1月进入其他药物的Ⅰ期临床试验。 据报道，NRG1基因融合在胃肠道中突变率只有0.1%-0.5%，极其少见，与该突变相对应的治疗方法也非常匮乏。阿法替尼作为多靶点抑制剂，竟意外地的给这些患者带来了治疗新选择。 对于亟需药物治疗的许多癌症患者而言，“老药“作用于新靶点是非常不错的治疗策略。不仅给临床医生提供了治疗创新的思路，也给患者赢得更多的生存机会。 参考文献： [1]. […]

降低剂量是否可行？

“2+3”的治疗模式给EGFR突变NSCLC患者带来长生存

针对罕见基因突变，到底哪些靶向药可能会有效呢？

快来了解全球首个EGFR靶向药使用顺序研究数据

更高的无进展生存期、治疗响应率以及百分百的疾病控制率和零进展率

中位治疗时间达27.6个月，为EGFR突变阳性NSCLC患者带来持续获益

非小细胞肺癌靶向治疗又一重要进展，优化治疗顺序，患者获益显著

其他存在这类突变的病人可以参考一下本文案例

肺癌靶向治疗总结

阿法替尼耐药后再次使用是关键！

4月4日，辉瑞宣布，Dacomitinib由于卓越的临床表现，已经获得FDA的优先评审，即将作为EFGR突变的、局部进展或转移的非小细胞肺癌的一线用药。结果将于今年9月份公布。辉瑞同时宣布，欧盟药品管理局也已经接受了Dacomitinib的申请。 Dacomitinib这个药，很多肺癌患者其实并不陌生，自从2004年一代EGFR药物易瑞沙（吉非替尼）在国内上市并掀起基因检测的狂潮时，EGFR二代三代药物的研发已经排上了日程。 从那时起，常常有一些神秘代码出现在患者交流论坛贴吧或者QQ群里，BIBW2992（阿法替尼）、PF299804（就是今天的主角Dacomitinib）、AZD9291（奥希替尼）、CO-1686（已经放弃研发）。 因为一代药物是可逆地与EGFR结合，研发人员希望二代药物有更强的效果，针对更广泛的人群，所以二代药物与EGFR的结合是不可逆的，而且针对HER2（erbb2）也有效果。 理论是美好的，现实是残酷的，二代药物Dacomitinib之前的临床试验经历告诉我们，不经基因分子类型选择地使用靶向药，患者基本不能受益，而且副作用也不小。 所幸药厂痛定思痛，吸取经验教训，再度启动临床试验，选择初治的EGFR肺癌患者，与易瑞沙头对头做对比，看谁疗效好。   试验设计： 这个随机的开放式III期临床试验名字叫ARCHER1050，对比Dacomitinib和目前EGFR肺癌患者一线用药易瑞沙的治疗情况。 一共入组452名患者，随机分到Dacomitinib（45mg每天）治疗组或吉非替尼（250mg每天）治疗组。 重要的是，本次试验Dacomitinib组有75%的患者是亚洲患者，易瑞沙组也有78%的亚洲患者，试验结果更能反映出亚洲病人的情况，对国内患者具有极强的参考价值。   试验结果： Dacomitinib组，有30.6%的患者2年以后依然无疾病进展，而易瑞沙组只有9.6%的2年无疾病进展率。中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。中位有效时间Dacomitinib为14.8个月，而易瑞沙为8.3个月。 然而总体有效率来说两者相当，Dacomitinib组有74.9%的患者有效，而易瑞沙治疗组为71.6%。也就是说，对易瑞沙有效的患者，同样也会对Dacomitinib有效，但是Dacomitinib相比起易瑞沙，更能延长耐药时间。 不良反应方面，Dacomitinib比易瑞沙有着更多的胃肠道副作用。这些胃肠道副作用包括腹泻，食欲减退和胃炎。Dacomitinib也更容易引起甲沟炎，皮炎痤疮。然而易瑞沙比Dacomitinib有着更多的肝损伤，表现为ALT的增高。最常见的3级以上副作用为皮疹（14%）和腹泻（8%）。   另一方面，三代药物奥希替尼也加入EGFR一线治疗的竞争大队，如果一二三代药物都获批用于一线治疗，对于患者基因类型和身体状况会进一步细分。比如EGFR罕见突变、HER2突变、肝脏不好可以选择二代药物。EGFR常见突变有脑转或者身体更弱的患者，建议直接上副作用更小、对脑转效果更好的三代药物。现在已经进入医保的一代药物也有优势，便宜容易获得。 欢迎EGFR突变肺癌患者和家属留言分享交流你家的用药情况~~~   参考文献： Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin […]

  在咚咚肿瘤科收到的各类咨询中，来自家属的咨询远比来自患者的咨询要多。这些咨询里，最常见的就是：“医生，我家人刚刚查出癌症，我们都在想办法瞒着他/她，现在有什么好的治疗方法或者新药可以治疗的吗？” 在中国，情况大抵如此。确诊癌症后，往往医生会首先通知家属，而不是患者。癌症家属面临的第一个难题就是：应该不应告诉他/她们？ 罹患肿瘤是否应该告诉患者？今天和大家聊的主题或许会帮你做出判断。 肿瘤患者的压力会导致靶向药物药物提前耐药！ 提起“压力致癌”，大家应该并不陌生。在生活中我们经常听到类似“隔壁老张就是工作压力大，年纪轻轻就患了肺癌！”这样的判断。到了朋友圈各类养生热文里，更是把压力当作致病的第一杀手，百病之源。 关于压力与疾病的关系，文献中少有提及，并没有直接的证据证明压力是癌症明确的致癌因素。要真正搞清楚到底什么东西会诱发癌症，关注世界卫生组织公布的明确致癌物列表会是更明智的选择。 ‍ 茅台防癌，红酒养生？错了！你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险！ 中草药不要乱吃：可能致癌，还好几种！ 那么，压力对癌症患者无害吗？答案是否定的。除了压力诱发的一些副产物（例如吸烟、饮酒、失眠等）会直接增加癌症的发病率，压力本身对已经患上癌症的群体也会产生直接危害： 压力（应激）激素不仅促进肺癌细胞的生长，还促使非小细胞肺癌的TKI耐药的产生。 在一项国际级癌症研究中，研究者发现了压力（应激）激素促进肺癌细胞耐药的机制，还发现治疗心血管疾病的常用药β受体抑制剂，可有效阻断这一过程，解除癌细胞的此类耐药。 EGFR-TKI是常用的治疗NSCLC的药物，但患者最终都会产生耐药，大部分耐药与T790M突变相关。但有些患者耐药与T790M突变无关。该文解释了非T790M耐药的其他机制并提供了一些超前的临床提示。 研究者建立了EGFR-TKI应激素耐药细胞模型，利用一代的厄洛替尼处理细胞，筛选出不含有T790M突变的耐药细胞，这些细胞对吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼都具有抗性。并发现这些细胞中白介素6（IL-6）表达显著增高。 研究者对应激激素导致的IL-6升高所涉及的信号通路进行了研究，并发现β肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔能够抑制IL-6的表达，研究者又用不同的β肾上腺素受体激动剂处理肺癌细胞，又发现使用沙丁胺醇可以增加IL-6的表达，提示应激激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。 研究者将筛选出不含有T790M突变的耐药细胞分别种植到正常小鼠和压力模式小鼠上，发现压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。 那么是否在人体身上也存在类似情况？ 回顾分析在Ⅲ期临床试验Z‍EST，在使用厄洛替尼的患者中，血浆IL-6浓度高的患者较浓度低的患者总生存期（OS）显著缩短，分别为4.8个月和11.5个月。 回顾分析LUXLung3研究，未使用β受体阻滞剂的患者中，阿法替尼治疗者中位无进展生存期11.1个月；试验中碰巧接受了β受体阻滞剂治疗的患者中，EGFR-TKI获益更多，阿法替尼组中位PFS分别为13.6个月，疾病进展风险下降了75%。 ‍ 该研究从分子通路上解答了压力（应激）激素导致肿瘤细胞耐药的原因。简单说就是：压力（应激）激素与β受体结合，导致IL-6表达增高，激活下游通路，导致非T790M的耐药，而这种通路能被β受体抑制剂阻断，延长TKI的使用时间。 ‍ 这是一个好消息，因为β受体抑制剂既便宜又容易入手，还能延长EGFR-TKI的效果。 但是这终归是一个细胞与动物上的研究，临床的结果也仅仅是回顾性的分析，缺乏进一步直接的临床试验，并且非T790M的耐药原因远不止这一条，还请病友们理性看待。 作为一项初步研究，压力（应激）激素是针对癌症治疗非常好的一个课题。压力（应激）激素与情绪有关，但压力（应激）激素的来源除了患者因患病而导致的心理、生理压力外，还可能与其他一些生理反映都存在关系。 回到文章开头的话题，是否应告诉患者罹患肿瘤的事实？在日本的一项研究中，85%-90%的患者都希望清楚了解自己的病情，而在美国，如果患者不知道自己的病情，医生做任何治疗都是违法的。 对各位家属而言，根据患者的承受能力，根据病情决定是否告知全部真相，把治疗的决定权交给患者。会是最好的应对方式。   参考文献： Nilsson M B, Sun H, Diao L, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers[J]. Science Translational Medicine, […]

我翻了你一年的朋友圈。

  2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。

名称：Gilotrif=吉泰瑞=afatinib=阿法替尼=BIBW2992   厂商：勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim） 机理：EGFR 适应症：适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。‍‍‍ 临床：接受吉非替尼或厄洛替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者进行阿法替尼治疗，客观有效率(ORR)8.2%，中位无进展生存期(PFS) 4.4月，中位总生存时间(OS)19.0月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中最常见的驱动基因。PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌，总体EGFR突变率是50.2%，敏感突变率是48%，即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。 目前美国NCCN指南对于EGFR突变的一线治疗药物推荐包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）；我国自主研发的埃克替尼（Icotinib）在中国CSCO指南中也被推荐用于一线治疗。 一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中吉非替尼和厄洛替尼在多项研究中证实在EGFR突变患者中优于标准的双药化疗，有效率在58%-83%之间，中位无疾病进展生存时间可达8—13个月[2-5]。2016年在ASCO大会上汇报的CONVINCE研究结果，确认了埃克替尼在EGFR突变患者中的疗效与其他两个一代药物相当，有效率也达到64.8%，中位无疾病进展生存时间达到296天（约9.8个月）。 阿法替尼是已被批准应用于临床的第二代EGFR抑制剂，具有非可逆性的酪氨酸激酶抑制活性。两项临床研究——Lux-Lung 6[6]和Lux-Lung 3[7] 奠定了其在初治的EGFR突变阳性晚期肺腺癌中的一线地位，疗效优于化疗，PFS达到了11个月，其中Lux-Lung 6研究中的患者主要是中国人。基于这两项结果，2014年的NCCN指南将阿法替尼推荐为EGFR突变患者的一线选择。 靶向EGFR的一代和二代药物均可作为一线首选，但是孰优孰劣、如何选择，是患者和临床医生常面临的问题。2016年公布的LUX-Lung 7[8]研究结果给我们带来了答案。该研究将阿法替尼与吉非替尼进行了“头对头”比较，结果显示与吉非替尼组相比，阿法替尼组的有效率显著提高（70%和56%，P=0.0083）；疾病进展风险明显降低27%（HR=0.73，P=0.0165），但中位PFS的绝对数仅有0.1个月的延长（11.0个月和10.9个月）。因此并未取得优于一代药物的绝对优势。 达可替尼（Dacomitinib）是另一个第二代EGFR抑制剂，目前并未上市。在2017年的ASCO上公布的ARCHER 1050研究结果显示：和一代药物吉非替尼比较，达可替尼组无疾病进展生存时间延长5.5个月（14.7个月和9.2个月，HR=0.59），中位有效缓解时间也有显著差异（14.8个月和8.3个月），显示出了强于一代药物的绝对优势。 奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是第三代的EGFR抑制剂，目前被批准用于一代药物治疗后出现T790M突变的患者，中位PFS可达到10.1个月，优于化疗组（培美曲塞联合铂类）的4.2个月[9, 10]。AURA Ⅰ期研究入组了部分初治的EGFR突变患者，结果发现奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的有效率率为77%，55%的患者在第18个月仍没有进展，中位无疾病进展生存时间达到了19.3个月；这一数据远远超过了上述一代药物和二代药物的疗效，不过该研究是剂量爬坡试验，并不是标准的随机对照临床试验。正在进行的FLAURA研究将奥希替尼在一线中与吉非替尼或厄洛替尼进行直接比较，预计今年会有结果公布。 综上所看，对于EGFR突变患者，目前最优的策略应该是达可替尼（14.7个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯治疗，累积PFS可达24.8个月，超过2年；一代药物或二代阿法替尼（约10个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯和奥希替尼一线的PFS相当，约为20个月左右。 当然，患者在选择使用的时候，还是要考虑药物的性价比、不良反应等其他条件，做出综合判断。 参考文献： [1]Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS […]

据报道，2%-3%的非小细胞肺癌会发生HER2基因突变，其中以外显子20的插入突变（A775_G776insYVMA）最常见。 目前治疗HER2突变的肺癌的主要策略是HER2激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物，但是具体的疗效和预后均不确切。 阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够不可逆性地阻断EGFR（HER1）、HER2、HER4，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而治疗癌症。 阿法替尼（商品名吉泰瑞）已于今年年初在中国获批，被批准用于未接受过靶向EGFR基因突变的靶向药（比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等）且具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，以及铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌患者，给中国广大肺癌患者带来了新的治疗希望。 目前阿法替尼治疗HER2突变的肺癌的临床数据较少，现将这部分的临床试验总结如下，为大家提供参考。   1：2012年在Lung Cancer上，首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者，在应用阿法替尼1-2周内，可观察到明显的疾病缓解，但缓解所持续的时间很短，从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后，阿法替尼也能取得临床疗效。   2：2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章，回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌，其中3例（100%）阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解，但3例应用其他HER2靶向治疗方案（拉帕替尼、masatinib）的患者均没有取得疾病缓解。   3：2015年Lung Cancer上，再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者，该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗，2个月后观察到疾病缓解，并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共6.1年。   4：2016年Journal of Thoracic Oncology发表文章，报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案（每周一次，280mg）治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌， 一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解，另一名患者达到了11个月的病情稳定，还有一名患者对阿法替尼无应答。   5：刚刚过去的ASCO年会上展出了一项研究，介绍阿法替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者，突变类型包括最常见的12bp外显子20插入突变，还有外显子20的9bp、3bp、1bp插入，外显子8的1bp替换，外显子17的V659E突变，以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月，总体缓解率15%（4例），分别持续5、5、6、10个月，中位总体生存时间23个月。   正在进行的美国NCI-MATCH研究（NCT02465060）中的一部分，是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验（NCT02597946）也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。   参考文献： [1]De Grève J, Teugels E, Geers C, Decoster L, Galdermans D, De Mey J, et al. Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma […]